胃肠道加综合征；GISPS

息肉，多发性和复发性炎症性肌瘤，胃肠道，前

有证据表明 GIST 阳性综合征（GISTPS）是由染色体 4q12 上的 PDGFRA 基因（173490）杂合突变引起的。

▼ 说明

胃肠道间质瘤加综合征（GISTPS）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是胃肠道多种间质肿瘤的不完全外显，包括胃肠道间质瘤（GIST）、炎性纤维性息肉（IFP）和纤维瘤（FT）。据报道，一些患者的面部和皮肤粗糙，手脚宽阔，牙齿过早脱落。孤立的 GIST 和 IFP 见于体细胞 PDGFRA 突变的患者（Manley 等人总结，2018）。

▼ 临床特征

Verhest 等人（1981）描述了一个比利时家庭，其中有几个人患有“肠神经纤维瘤病”。在对该家庭的随访中，Heimann 等人（1988）报告说，症状在成年期开始出现，并且一些人患有肠神经纤维瘤病。基因携带者在成年中后期仍然没有症状。发现了涉及染色体 12 和 14 的相互平衡染色体易位，但并未与该疾病完全分离，因此被认为是一个偶然的发现（Verhest et al., 1988）。Verhest et al.（1988）得出结论，该家族的疾病在表型上与神经纤维瘤病 I（NF1; 162210）。De Raedt等人（2006）对Verhest等人（1981）和Heimann等人（1988）报告的比利时家族进行了进一步分析。受影响成员有 5 名，其中包括 3 名在世姐妹接受检查。所有人都患有良性肠道肿瘤、便秘、手大、面容粗糙，其中 2 人患有肠梗阻，需要多次手术干预。来自 1 个姐妹的 5 个肿瘤可用于病理学研究，并显示出适度的细胞梭形细胞增殖，具有典型的胶原背景波状性质。尽管组织学提示神经纤维瘤，但 S100 蛋白表达呈阴性。进一步研究显示CD34（142230）、DOG1（605882）和KIT（164920）呈阴性染色。

Chompret等（2004）报道了一个法国家庭，其中5人在40至60岁之间出现多发性GIST。没有人患有色素沉着过度、肥大细胞疾病或吞咽困难，但所有 5 人都有大手，而未受影响的家庭成员则没有这种情况。

Pasini et al.（2007）报道了一名患有胃肠道间质瘤和其他间质肿瘤的女性。她在32岁时出现肠梗阻，并被发现患有多发性肠间质纤维瘤。肿瘤组织显示出多种继发性遗传变化，包括多个染色体区域（例如 14q）杂合性的丧失。值得注意的是，该患者有十二指肠脂肪瘤病史，此前在胃肠道间质瘤患者中从未报道过这种情况。

Ricci et al.（2015）报道了一个患有GIST+综合征的3代家庭，作者将其称为“PGDFRA突变综合征”。先证者在67岁时被诊断出可触及腹部肿块，CT成像显示源自胃壁的 12 厘米病变。食管胃十二指肠镜检查（EGD）显示胃窦内有一个2厘米的息肉。胃部分切除术切除了 2 个经病理证实的 GIST 和一个 8 厘米的 IFP，以及 3 个十二指肠纤维瘤。患者对手术和伊马替尼反应良好。他的父亲死于“胃癌”，他同父异母的妹妹接受了胃、回肠和结肠肿瘤的手术。鉴定出种系PGDFRA突变（173490.0014）后，又筛选了11个家族成员；2不携带家族变异。同父异母的妹妹，43，患有IFP和FT；先证者40岁的女儿患有未明确的胃肠道肿瘤；他37岁的女儿患有IFP和FT；他 31 岁的儿子患有 IFP。5 名携带者孙辈（年龄从 4 岁到 19 岁不等）均未进行内窥镜检查或有任何胃肠道肿瘤的证据。Ricci et al.（2015）建议，当任何个体患有2个或更多炎性纤维性息肉，包括纤维性肿瘤和/或GIST时，应考虑该疾病。也可能存在脂肪瘤和/或大手。家族中的携带者应接受内窥镜检查结合超声内镜和/或 CT 小肠造影。

Manley等人（2018）报道了一个2代谱系，其中先证者、她的2个姐妹和她的一个女儿的PDGFRA基因存在错义突变（173490.0015）。这位 62 岁的先证者患有数百个炎性肌瘤息肉和一个胃肠道间质瘤，面部粗糙，手脚宽阔，牙齿过早脱落（40 多岁时需要装假牙）。其他受影响的家庭成员年龄在35至64岁之间，没有任何肠道肿瘤，但都面容粗糙，手脚宽阔。

▼ 分子遗传学

Chompret等人（2004）在一个患有多发GIST的法国家庭的受影响成员中发现了PDGFRA基因的杂合种系突变（D846Y；173490.0009）。

Verhest et al.（1981）和Heimann et al.（1988）报道的来自比利时家庭的3名患有GIST的姐妹中，De Raedt et al.（2006）在PDGFRA基因（Y555C）中发现了杂合种系突变；173490.0010）。

Pasini et al.（2007）在一位患有小肠多发性纤维息肉和脂肪瘤以及多发性 GISTS 的患者中，发现了 PDGFRA 基因的杂合种系突变（V561D；V561D）。173490.0004）。

Ricci et al.（2015）描述了一个患有GIST+综合征的3代家族，该家族分离出PDGFRA基因的杂合种系突变（P653L；173490.0014）。4 名突变携带者患有 GIST、炎性纤维性息肉和/或纤维瘤，而第三代中的 5 名突变携带者没有胃肠道肿瘤。

Manley等人（2018）描述了一个患有GIST+综合征的2代家族，该家族分离出PDGFRA基因的杂合种系突变（D846V；173490.0015）。

体细胞突变

Heinrich等人（2003）发现，大约35%（40个中的14个）缺乏KIT突变的GIST在PDGFRA基因中具有体细胞基因内激活突变（参见例如173490.0001-173490.0007）。表达 KIT 或 PDGFRA 癌蛋白的肿瘤在下游信号中间体的激活和与肿瘤进展相关的细胞遗传学变化方面无法区分。Heinrich et al.（2003）得出结论，KIT 和 PDGFRA 突变似乎是 GIST 中替代且相互排斥的致癌机制。

▼ 基因型/表型相关性

家族性胃肠道间质瘤患者通常患有多个肿瘤；KIT 基因发生种系突变的人也可能有色素沉着过度、肥大细胞瘤或吞咽困难，而 PDGFRA 基因发生突变的人通常有大手（Chompret et al., 2004）。

▼ 命名法

GIST+综合征以前被称为“肠神经纤维瘤病”并象征为NF3B。

▼ 历史

Lipton 和 Zuckerbrod（1966）描述了没有神经纤维瘤病其他特征的家族性肠神经纤维瘤病-1。

Anthony等（1984）报道了英国德文郡的一个家庭，连续3代中每代女性都有多发性炎性纤维性息肉。祖母在 11 年间切除了 9 个息肉；母亲，7，18岁以上；和女儿，6岁多了。典型地，炎性纤维性息肉是胃中的孤立肿瘤，由组织松散的血管和纤维组织以及数量不等的嗜酸性粒细胞组成。以前没有遇到过复发或家族性发生的情况。传统组织学、电子显微镜和免疫组织学等均提示Anthony et al.（1984）病变是组织细胞的自限性增殖。起始事件或刺激因素尚不清楚。据了解，这些患者或其亲属均没有过敏、饮食习惯或胃肠道感染。祖母的回肠和胃窦息肉被切除；另外两名患者则从引起肠套叠的回肠中取出。Allibone 等人（1992）报道了 Devon 家族的最新情况。第三代中另外两名女性受到影响。除祖母外，所有人的回肠都有息肉。