致死性发育不良，II 型; TD2

直股骨和三叶草头骨致畸发育不良
KLEEBLATTSCHAEDEL 致畸发育不良
三叶草头骨与致死侏儒症

致死性发育不良 II 型（TD2）是由成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3）杂合突变引起；134934）染色体4p16上的基因。

▼ 说明

致死性发育不良是一种严重的短肢侏儒症综合征，通常在围产期致命。Norman 等人（1992）根据股骨弯曲与直的情况将 TD 病例分为不同的亚型。股骨直、相对较长的患者通常伴有严重的三叶草状颅骨，被指定为TD II型（TD2），而股骨弯曲、较短，有或没有三叶草状颅骨的TD病例被指定为TD I型（TD1）；187600）（兰格等，1987）。

▼ 临床特征

Partington 等人（1971）描述了三叶形头骨与全身性骨骼发育不良有关，与致死性侏儒症一致。他们的 4 例病例中有 2 例是兄弟姐妹。Horton 等人（1983）报道了患有死亡发育不良的同卵双胞胎，他们的 Kleeblattschaedel 异常不一致。

Andersen（1989）在对丹麦菲英县致死性骨软骨发育不良的调查中发现2例致死性骨软骨发育不良和1例致死性三叶形颅骨发育不良。

Langer 等人（1987）报道了 9 例使用这种组合的婴儿，并回顾了 22 个先前发表的病例。一般来说，他们得出的结论是，死亡性发育不良有两种类型：I型，股骨弯曲，椎体非常平坦；I型，具有弯曲的股骨和非常平坦的椎体；I型，具有弯曲的股骨和非常平坦的椎体；II 型，具有直的股骨和较高的椎体。一致但微妙的组织病理学特征被认为可以区分这两种类型。I型病例极少有立体叶状颅骨，且立体叶状颅骨较轻。几乎所有II型病例都有严重的三叶形颅骨。

Li等（2006）报道了一名患有TD2和枕叶脑膨出的女性胎儿，他们在该胎儿中发现了FGFR3基因的K650E突变。作者表示，这只是第二例报告的 TD2 脑膨出病例。

▼ 遗传

Isaacson等人（1983）除Partington等人（1971）外没有发现家族性病例。他们得出的结论是，这种疾病可能是常染色体显性遗传，生发嵌合可能是 Partington 等人（1971）报道的受影响同胞的原因。

▼ 分子遗传学

Tavormina et al.（1995）在 16 名 II 型致死性发育不良个体中鉴定出 FGFR3 基因中的杂合 1948A-G 突变，导致 lys650 变为 glu（K650E；134934.0004）酪氨酸激酶结构域的取代。

Wilcox等人（1998）对91例TD进行回顾，发现K650E突变是II型TD的唯一原因，发生于17例（19%）。

▼ 动物模型

为了研究与人类K650E突变相对应的Fgfr3 K644E突变对中枢神经系统发育的影响，Lin等人（2003）通过将K644E转基因小鼠与中枢神经系统特异性Nestin-cre（NES；NES; 600915）或软骨特异性Col2a1-cre（COL2A1; 120140）小鼠。中枢神经系统特异性新生儿没有表现出深刻的骨骼表型；然而，许多幼崽表现出圆头。MRI 和组织化学分析显示这些小鼠的皮质厚度和小脑异常存在不对称变化，这与在人类 TDII 患者中观察到的大脑异常相关，而在软骨特异性小鼠中未观察到。在检查成年中枢神经系统特异性小鼠的脊髓后，观察到少突胶质细胞祖细胞的过早分化。