角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征，常染色体显性遗传; KIDAD
KID 综合征，常染色体显性遗传
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征（KIDAD）是由连接蛋白26基因（GJB2）杂合突变引起的；121011）位于染色体 13q12 上。
▼ 说明
角膜炎-鱼鳞病-耳聋（KID）综合征是一种罕见的外胚层发育不良，其特征是感音神经性听力损失、畏光和角膜血管化、手掌和足底角化过度、红斑角化病、毛囊角化过度以及反复细菌和真菌感染。一部分KID患者可能会出现多发性囊性毛发肿瘤，这些肿瘤容易恶变和转移（Nyquist et al., 2007）。
Vohwinkel 综合征（124500）是一种等位基因疾病，涉及先天性耳聋、角膜厚皮症以及手指和脚趾收缩。另一种由GJB2突变引起的类似疾病是掌跖角化病伴耳聋（148350）。
角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征的遗传异质性
一种常染色体隐性遗传的 KID 综合征（KIDAR；242150）是由染色体22q12上的AP1B1基因（600157）突变引起的。
▼ 临床特征
Grob 等人（1987）描述了一对父女的 KID 综合征。父亲的病情因致命的皮肤癌而变得复杂。Nazzaro 等人（1990）在一对母女中描述了第二个家庭发生的例子。母亲患有进行性角膜混浊，需要反复进行双侧角膜移植，但不成功。Langer等（1990）报道了3例具有特征性角化过度皮肤病变和神经感觉听力缺陷的患者。其中两人有眼科表现。
角膜上皮缺陷、疤痕和新生血管（“角膜炎”）会导致视力进行性下降，最终可能导致失明。先天性感音神经性听力损失通常是严重的双侧听力损失，尽管也观察到单侧或中度听力障碍（Szymko-Bennett et al., 2002）。在新生儿期，皮肤粘膜感染的易感性增加很常见，有时甚至是致命的。皮肤和口腔粘膜的鳞状细胞癌是一种罕见但严重的并发症，可缩短预期寿命。
Messmer 等人（2005）描述了 3 名分子证实的 KID 综合征患者的眼部表现。表现包括眉毛和睫毛脱落、眼睑增厚和角化、倒睫、复发性角膜上皮缺损、浅层和深层角膜基质血管化伴疤痕、干燥性角结膜炎，以及 1 例患者出现角膜缘功能不全。视力范围从正常到严重视力丧失。
Nyquist et al.（2007）描述了两名患有 KID 综合征的年轻人，他们患有头皮恶性增殖性毛发肿瘤。第一个患者是一名 32 岁的非洲裔美国女性，她患有进行性、严重的腹股沟汗腺炎和头皮解剖性蜂窝织炎，这两种疾病都难以接受抗生素和异维A酸的积极治疗。28岁时在汗腺炎区域发现中分化鳞状细胞癌，并接受手术切除和辅助放疗和化疗治疗。三年后，她接受了头皮原发性恶性增殖性毛发肿瘤切除术，检查的 25 个淋巴结中有 3 个发现转移。第二名患者是一名 24 岁的日本人和非裔美国人混血男子，他在 19 岁时出现头皮溃疡结节，活检结果显示为鳞状细胞癌。对接下来 6 个月内出现的多个不断增大的头皮结节进行组织病理学检查，发现了从毛发囊肿到增殖性毛发肿瘤的一系列疾病，其中一些区域显示出完全转变的恶性变化，并具有浸润性生长模式。患者头皮持续出现多发肿块，接受病灶内甲氨蝶呤治疗，但最终需要次全全层头皮切除；后来，他出现了肺部、颅底和海绵窦的转移，尽管接受了全脑放疗和全身化疗，但还是死于疾病。
▼ 命名法
Skinner 等人（1981）提出，KID 综合征一词用于指代先天性外胚层缺陷这一总标题下的实体。
▼ 遗传
Richard et al.（2002）证实了一种 KID 综合征的常染色体显性遗传。
Langer et al.（1990）认为自发突变是该疾病的基础。Wilson等人（1991）提出了KID综合征的常染色体显性形式以及与进行性肝硬化和智力低下相关的隐性形式（242150）的证据。Senter等人（1978）报道的患者很可能患有该疾病的常染色体显性形式，而Desmons等人（1971）报道的患者则具有隐性形式。报告病例中受影响同胞的发生率较低，9 名同胞中只有 1 名受影响成员（Beare et al., 1972；Cram et al., 1979）支持主导形式的存在。Grob 等人（1987）、Nazzaro 等人（1990）和 Kone-Paut 等人（1998）等报道了家族性发生。
Sbidian等（2010）报道了一个非洲家庭，其中2个异卵双胞胎及其兄弟均出现了致命的KID综合征，他们的GJB2基因均携带G45E突变（121011.0033）。父亲完全不受影响，而母亲则出现掌跖角化症。父母的血液中均未携带该突变，并且母亲的皮肤活检中未发现该突变，这表明种系嵌合。这 3 名同胞继承了相同的母体 GJB2 等位基因，在第四名受影响的同胞中产前也发现了该等位基因。
▼ 诊断
产前诊断
Sbidian 等人（2010）报道，在一个有 3 名年长同胞患有该疾病的家庭中，通过绒毛膜绒毛活检检测 GJB2 基因中的 G45E 突变，对致命性 KID 综合征进行了产前诊断。3名年长同胞出生时就表现出畸形特征，包括舟状头畸形、耳朵不对称、杏仁状眼睛、鼻子和人中短、鼻孔前倾、上唇薄、牙龈肥大、手指短而大、以及单手掌折痕。所有患者均患有鱼鳞病样红皮病、疼痛的浴干厚皮症、掌跖角化病、营养不良的指甲、完全无毛发伴毛周角化症以及先天性包皮缺失。一名患者还出现水肿和喉粘膜角化不良。所有这些都表现出发育迟缓，表明存在消化系统疾病。2 名患者的皮肤活检显示致密的正角化过度角化，伴有表皮增生和棘层肥厚，颗粒层减少或缺失。1 名患者的活检显示棘皮症和角质形成细胞肿胀。全部在 5 个月大时死于感染。
▼ 群体遗传学
Caceres-Rios 等人（1996）指出，已报告约 70 例病例，其中大多数为散发病例。
▼ 分子遗传学
Van Steensel等人（2002）在一名患有KID综合征的荷兰女性中分析了6个候选连接蛋白基因，并鉴定出一个从头错义突变（D50N；121011.0020）在GJB2基因中。在 164 个对照等位基因或她未受影响的母亲或 4 个未受影响的同胞中未发现该突变；已故父亲的 DNA 无法获得。
Richard等人（2002）提供了令人信服的证据，证明KID是由connexin-26基因杂合错义突变引起的。在 10 名患有这种综合征的患者中，他们均发现了一个点突变，导致 CX26 的细胞质氨基末端或第一个胞外结构域中的保守残基被替换。其中一种突变在 6 名无关散发病例中检测到，并且也分离在 1 个 KID 垂直遗传家系中（121011.0020）。这一结果表明存在一种常见的、反复发生的突变，并确定了其常染色体显性突变的性质。他们发现突变体CX26无法在体外诱导细胞间偶联，这表明其功能受损。KID 中宿主防御能力的下降和致癌可能性的增加表明，间隙连接通讯不仅在上皮稳态和分化中发挥着至关重要的作用，而且在免疫反应和表皮癌发生中也发挥着至关重要的作用。
Sonoda等（2004）报告了2例日本KID综合征患者的眼部表现、临床病程和治疗方案。1例患者GJB2基因出现asp50突变为tyr（D50Y；121011.0027）；另一个GJB2基因没有病理突变。
据报道，至少有 5 名患者在出生后第一年因严重的皮肤损伤感染和败血症而出现致命的 KID 综合征（Gilliam 和 Williams，2002）。Janecke等人（2005）在3名奥地利KID综合征患者中发现了GJB2基因中的D50N突变。在一名患有致命性 KID 综合征的奥地利患者中，他们发现了 GJB2 基因中的 gly45-to-glu 突变（G45E；121011.0033）和GJB3基因中常见的多态性（798C-T转换）。Janecke et al.（2005）指出，之前在白种人患者中没有报道过 G45E 突变；然而，它是日本常染色体隐性遗传非综合征性听力损失患者中第三常见的 GJB2 突变，占疾病等位基因的 16%（Ohtsuka 等，2003）。Janecke et al.（2005）指出，他们的研究结果表明，相同的 GJB2 突变具有不同的作用模式，这些模式取决于遗传背景，并且这一假设通过他们对携带 D50N 突变的患者的不同临床过程的观察得到了证实。
Nyquist 等人（2007）分析了两名患有 KID 综合征的年轻人的 GJB2 基因，他们患有头皮恶性增殖性毛发肿瘤，并鉴定了一名 32 岁非洲裔美国女性常见 D50N 突变的杂合性。在一名日本人和非裔美国人混血背景的 24 岁男性中，他们鉴定出了 GJB2 基因中 glu114 到 gly 变化的纯合性以及 val27 到 ile 变化的杂合性，这两种基因都是亚洲人中已知的多态性。个人；GJB3、GJB4、GJB5 或 GJB6 基因中未发现突变。
Titeux等人（2009）报道了一名患有KID综合征的葡萄牙男孩，他的GJB2基因中已知的D50N突变（121011.0020）是杂合子。他的母亲在胸部、肩部和背部沿 Blaschko 线有双侧角化过度色素沉着的线状皮肤病变，与 1 型节段性表现一致（参见 113800 和 Happle，1997），被发现为马赛克突变。男孩还患有眼球震颤、全身肌张力减退和痉挛性四肢瘫痪，MRI 显示小脑蚓部发育不全；Titeux等（2009）指出，此前仅在少数KID综合征病例中报道过小脑和神经肌肉缺陷（Caceres-Rios等，1996）。
