免疫失调、多内分泌病和肠病、X染色体连锁; IPEX

X染色体连锁自身免疫-过敏性失调综合征；XLAAD
IDDM-分泌性腹泻综合征；DMSD
自身免疫-免疫缺陷综合征，X染色体连锁
腹泻、多内分泌病、致命感染综合征、X染色体连锁
肠病、自身免疫性、溶血性贫血和多内分泌病
多内分泌病、免疫功能障碍和腹泻，X染色体连锁；XPID
先天性胰岛素依赖型糖尿病，伴有致命的分泌性腹泻
免疫缺陷、多内分泌病和肠病、X染色体连锁、前

此条目中代表的其他实体：

朗厄汉斯岛，不包含，包含

该条目使用数字符号（#）是因为X染色体连锁免疫失调、多内分泌病和肠病（IPEX）是由染色体Xp11上的FOXP3基因（300292）突变引起的。

▼ 说明

IPEX 是一种 X染色体连锁隐性免疫性疾病，其特征是在婴儿期发病，因肠病、1 型糖尿病和皮炎而出现严重腹泻。其他特征可能包括甲状腺功能减退、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、淋巴结肿大、肝炎和肾炎。如果不积极治疗，这种疾病可能会在 2 岁之前致命。长期治疗选择包括免疫抑制和造血干细胞移植（d\'Hennezel 等人综述，2012）。

▼ 临床特征

Powell等人（1982）描述了一个大家族中的“新”X染色体连锁综合征，其中通过女性相连的3代中有8名男性患有顽固性腹泻、湿疹、溶血性贫血、糖尿病或甲状腺自身免疫的各种组合。人们注意到对病毒感染的过度反应。这 8 个人中只有 2 个人在第一个十年中幸存下来。该家族中还有 11 名男性在婴儿期或幼儿期死亡；这些发生在感染时或免疫接种后不久。B 细胞功能、T 细胞数量、多晶型趋化性和补体浓度均正常。

Satake等人（1993）描述了一个日本家庭，其中有两个兄弟和他们的叔叔患有可能是X染色体连锁的自身免疫性肠病，伴有溶血性贫血和多内分泌病。其中两名男孩死于严重腹泻，并伴有肠绒毛全部或部分萎缩。第三名受影响的男性表现出相同的症状，并且循环中存在抗肠细胞的 IgG 抗体，但在使用环孢素 A（CSA）后，他的病情显着改善，病情好转。

Peake等（1996）报道了4例相关男婴的病例，他们患有新生儿糖尿病、免疫球蛋白E浓度极高的免疫失调和顽固性腹泻。所有婴儿均来自1个家庭，全部死亡。他们出现剥脱性皮疹并频繁感染。糖尿病是胰岛素依赖性的，很难调节。其中一名患者在“服用支链氨基酸补充剂”10 分钟后心脏骤停。据信他对该配方产生了过敏反应。尸检显示胰岛明显发育不全，外分泌胰腺正常，小肠正常，全身轻度至中度淋巴增生，以及低度非特异性肝炎。在第二个病例中，孩子在 19 个月大时死于严重败血症。第三个男孩在 10 周大时死亡。尸检显示没有肉眼可见的异常；显微镜标本无法用于解释。Meyer 等人（1970）可能描述了相同的疾病。两兄弟患有胰岛细胞缺失、新生儿 IDDM、腹泻和发育迟缓。一名兄弟患有多种感染（包括真菌感染、大腿脓肿、耳朵流脓），4个月时死亡；另一人在 32 天后也因感染死亡。母亲有10个在婴儿时期不明原因死亡的兄弟，还有一个健康的妹妹。某些特征与 Omenn 综合征（603554）相似，但该疾病不会发生糖尿病，而是常染色体隐性遗传。该家族的疾病似乎是X染色体连锁隐性遗传。4 名受影响的雄性在 3 代中分别发生在不同的同胞中，可能通过携带者雌性相连。

Goulet等（1998）研究了47例顽固性腹泻并有不同程度绒毛萎缩的婴儿的临床和组织病理学特征，将其分为2组，有或没有固有层单核细胞浸润。24例有浸润的患者中，12例有自身免疫的肠外表现，包括关节炎、糖尿病、肾病综合征、皮炎、贫血、血小板减少，且腹泻往往发生较晚（中位5月龄）且量较大。

Roberts 和 Searle（1995）以及 Di Rocco 和 Marta（1996）报告了其他家庭。大多数受影响的男性在生命的前 6 个月内出现自身免疫现象和免疫异常，并且大多数在生命的第一年内死亡。免疫学异常差异很大，但数名患者出现间歇性嗜酸性粒细胞增多和 IgE 水平升高。Ferguson et al.（2000）发现了一个具有类似X染色体连锁疾病的家系，其特征是自身免疫和变异性免疫缺陷。受影响的男性出现自身免疫性内分泌病（I型糖尿病和/或甲状腺功能减退症）、以绒毛萎缩为特征的肠病、慢性皮炎和变异性免疫缺陷。该家族中只有 1 名受影响的男性存活超过 2 岁。

Levy-Lahad 和 Wildin（2001）描述了 2 名早产男性同胞和 1 名同父异母兄弟，患有宫内生长迟缓/发育迟缓、炎症性肠病，表现为肠蠕动减退、粘膜糜烂和相对原始的肠上皮、内分泌病（新生儿糖尿病） 2 例、甲状腺功能减退症 1 例、甲状旁腺激素抵抗 1 例、血小板减少症和凝血病 2 例。全部在 5 月龄时死亡。

Gambineri 等人（2008）报道了 14 名无血缘关系的、经基因证实的 IPEX 综合征男性患者的临床特征。所有患者在出生后第一年均出现症状，主要是肠病引起的严重水样腹泻和/或糖尿病引起的高血糖或酮症酸中毒。皮炎或湿疹也很常见。不太常见的特征包括甲状腺疾病（3名患者）、溶血性贫血（3名患者）、血小板减少症（2名患者）和肝炎（3名患者）。免疫抑制治疗前的免疫学研究显示白细胞计数和免疫球蛋白水平正常，但 1 名患者出现肠道蛋白丢失。大多数患者的血清 IgE 和嗜酸性粒细胞增多，尽管接受了免疫抑制治疗，许多患者仍存在血清自身抗体。严重程度各不相同：3 名具有无效突变或功能域突变的患者患有严重形式的疾病，而具有剪接突变的患者具有较轻的形式。然而，FOXP3 蛋白表达与疾病严重程度之间没有相关性，因为非功能性突变蛋白以正常水平表达。Gambineri 等人（2008）建议，婴儿期患有自身免疫性肠病或糖尿病的患者应筛查 FOXP3 突变。

先天性缺乏朗格汉斯岛

Jonas 等人（1991）报道了 2 名无血缘关系的男婴的病例，他们在出生后的第一天就出现了脆性胰岛素依赖型糖尿病，随后出现严重的分泌性腹泻，粪便量超过 100 ml/kg/天。目前尚未发现腹泻的病因或有效治疗方法，两名婴儿均死于败血症、营养不良和高血糖控制不佳。尸检时，发现两人的胰腺中缺乏朗格汉斯岛，小肠和大肠粘膜存在弥漫性发育不良变化。每个病例的整个消化道都由更典型的前肠粘膜上皮排列：分泌样腺体、利伯库恩隐窝缺失和绒毛缺失。其中一名婴儿是亚洲人，一名是白人。Meyer等人（1970）描述了2名婴儿兄弟因胰腺发育不良而患有先天性IDDM，他们的10名舅舅均在婴儿期不明原因死亡。Dodge 和 Laurence（1977）描述了一名男婴患有先天性 IDDM 和胰岛缺失，该男婴在出生第二天就死亡了，他的兄弟同样身材很小，在 40 天时就去世了。

Eisenbarth和Gottlieb（2004）比较了3种自身免疫性多内分泌综合征的特征：自身免疫性多内分泌综合征I型（240300）；自身免疫性多内分泌综合征II型，即施密特综合征（269200）；X染色体连锁多内分泌病伴有免疫功能障碍和腹泻。

▼ 临床管理

Seidman等（1990）报道了用环孢素A（CSA）成功治疗自身免疫性肠病。在 Satake 等人（1993）描述的日本家庭中，3 名受影响的男性中有 1 名在使用 CSA 后病情好转，尽管他表现出与其他人相同的症状，并且循环中存在针对肠细胞的 IgG 抗体。Satake等（1993）指出，Powell等（1982）报道的家族中的一名患者患有自身免疫性糖尿病，并通过CSA成功治疗。

全肠外营养、胰岛素和输血的支持治疗对 IPEX 患者有益，并且已尝试使用类固醇和环孢菌素进行长期免疫抑制治疗。然而，预后很差，大多数报告的病例都是致命的。Baud 等人（2001）对一名患有 IPEX 的摩洛哥男孩进行了来自 HLA 相同家庭成员的同种异体骨髓移植。一位兄弟在 4.5 个月大时死于顽固性腹泻、血小板减少症、胰岛素依赖型糖尿病和鱼鳞病样皮炎。先证者在4周岁时出现持续性分泌性腹泻。2.5 个月大时被诊断出胰岛素依赖型糖尿病。出生后 2 周观察到鱼鳞病。它变成了一种广泛的剥脱性皮疹，对润肤剂和氢化可的松霜有部分反应。4周岁时诊断出溶血性贫血。经检查，该患者的FOXP3基因（300292.0003）携带F371C突变，该突变遗传自其母亲。4 个月大时，他从没有 F371C 突变的 HLA 一致姐姐那里进行了骨髓移植。第19天，通过荧光原位杂交对性染色体进行分析，结果显示95%的白细胞属于女性XX基因型。移植后1个月腹泻改善，大便正常。两周后，成功恢复肠内喂养。骨髓移植后六个月，患者饮食正常，肠道运输时间正常。十二指肠、空肠和结肠活检显示正常组织，绒毛结构和粘膜恢复。骨髓移植前 7 天停止胰岛素治疗，移植前调理方案与血糖控制的逐渐改善有关。在这种情况下，骨髓移植后病情完全缓解。预处理方案包括静脉注射兔抗 T 淋巴细胞球蛋白、口服白消安和静脉注射环磷酰胺，控制了该疾病的大部分临床和生物学特征，包括腹泻、高血糖和皮炎。移植可能有助于持续缓解，并且患者在骨髓移植后保持临床和生物学缓解超过 2 年。骨髓移植后 29 个月，即孩子快 3 岁的时候，发生了无法解释的快速进展性噬血细胞综合征，并被证明是致命的。Baud et al.（2001）指出，已知的这种疾病的长期幸存者只有3人（Powell et al., 1982；佐竹等人，1993；塞德曼等人，1990；Wildin 等，2001）。

▼ 测绘

Shigeoka et al.（1993）报道，这种疾病的基因座对应到Xp11.2，其中Wiskott-Aldrich综合征基因（WAS; 301000）已被分配。Ferguson et al.（2000）对受影响亲属的20名成员进行了连锁分析。信息重组将基因座区域限制在以 DXS1055 和 DXS1196/DXS1050 为界的约 20 cM 间隔。多点分析表明 DXS8024 和 DXS8031 之间包含的区域的 lod 分数大于 3，将该基因座对应到着丝粒周围区域 Xp11.23-q21.1。通过 SSCP 分析、异源双链分析和对 1 名受影响男性和 2 名携带者女性的 12 个外显子的直接测序对 WAS 基因进行评估，未发现异常。Ferguson et al.（2000）得出结论，该家族存在X染色体连锁紊乱，与Wiskott-Aldrich综合征不同，会导致自身免疫和变异性免疫缺陷。

Bennett et al.（2000）通过对一个大谱系的连锁分析，将X染色体连锁多内分泌病、免疫功能障碍和腹泻（IPEX）的位点定位到由标记DXS8083和DXS8107定义的17-cM区间，位于Xp11.23-q13 .3. DXS1235 在 theta 为 0.0 时的最大对数值为 3.99。WAS 基因中未发现突变。

▼ 分子遗传学

Chatila等（2000）将这种疾病称为X染色体连锁自身免疫过敏失调综合征（XLAAD）。与过敏表型一致，对患有这种疾病的 2 个家族的分析显示，患者 T 淋巴细胞明显偏向 Th2 表型。他们利用位置候选方法，在两个家族中鉴定出了JM2（其他人称为FOXP3；300292），编码含有叉头结构域的蛋白质。其中一个亲属携带剪接点突变；另一个涉及框内 3-bp 缺失，预计会损害亮氨酸拉链二聚化结构域的功能。

Wildin 等人（2001）发现了 IPEX 患者 FOXP3 基因的突变，包括 Levy-Lahad 和 Wildin（2001）报道的突变。Bennett et al.（2001）也在IPEX患者中发现了FOXP3基因的突变。参见 300292.0001-300292.0005。

▼ 异质性

Owen et al.（2003）研究的1个家族中，FOXP3基因座被重组排除，未发现FOXP3突变。作者得出的结论是，他们的数据为非连锁常染色体基因座提供了证据，表明遗传异质性。

▼ 动物模型

\'Scurfy\'（sf）是一种 X染色体连锁隐性突变体，可导致半合子雄性出生后 16 至 25 天致死，其特征是 CD4+/CD8- T 淋巴细胞过度增殖、广泛的多器官浸润和多种细胞因子（Lyon et al., 1990; 克拉克等人，1999）。与缺乏Ctla4（123890）或Tgf-β（TGFB1）表达的动物相似；190180），在 sf 小鼠中观察到的病理似乎是由于无法正确调节 CD4+/CD8- T 细胞活性所致。通过将高分辨率遗传和物理作图与大规模序列分析相结合，Brunkow 等人（2001）鉴定了 sf 小鼠的基因缺陷。该基因编码的蛋白质被命名为 Foxp3，是转录调节因子叉头/翼螺旋家族的新成员，在人类中高度保守。在 sf 小鼠中，移码突变导致产物缺乏叉头结构域。基因互补证明 Foxp3 的蛋白质产物 scurfin 对于正常的免疫稳态至关重要。

Patel（2001）在 XLAAD 和“scurfy”主题中讨论了逃避宽容。该疾病的治疗选择仅限于免疫抑制剂和支持性护理，死亡通常发生在出生后一年内。与头屑 T 细胞对环孢菌素 A 的敏感性降低一致，环孢菌素通常不能有效控制 XLAAD。Patel（2001）提到在头皮屑中观察到正常细胞可以控制头皮屑T细胞并预防疾病表现。因此，使用毒性最小的非清髓性预处理方案，然后移植正常同种异体干细胞以诱导混合嵌合可能是 XLAAD 的有效治疗策略。或者，XLAAD 可能是对基因治疗反应良好的疾病之一，因为一小部分野生型 T 细胞可能足以控制该疾病。

▼ 命名法

Wildin（2001）指出IPEX中的“I”现在代表“免疫调节异常”而不是“免疫缺陷”，因为患者只有在服用免疫抑制药物时才会表现出免疫缺陷。

Chatila 等人（2000）错误地将其称为“失调”综合症。他们大概指的是“失调”综合症。前缀“dis”表示分离或分割；前缀“dys”在这里合适，指的是异常或精神错乱。