斯蒂克勒综合征，II 型; STL2
STICKLER 综合征
STICKLER SYNDROME, 玻璃体型 2
STICKLER SYNDROME, 珠状玻璃体类型
有证据表明 Stickler 综合征 II 型（STL2）是由染色体 1p21 上的 COL11A1 基因（120280）杂合突变引起的。
马歇尔综合征（154780）是一种具有重叠特征的等位基因疾病。
有关 Stickler 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 108300。
▼ 临床特征
Richards 等人（1996）研究了一个 4 代家庭，其中 9 名正常人，7 名患有 Stickler 综合征。所有受影响的个体都具有斯蒂克勒综合征的特征性眼部、听觉和口面部特征。他们指出，异常的玻璃体结构是这种综合征的标志，并且这一特征是诊断的先决条件。所有受影响的个体均患有先天性非进行性高度近视。与COL2A1基因（120140）的连锁被排除。
Martin等人（1999）指出，由于COL2A1（最常见的形式）突变，I型Stickler综合征（108300）患者表现出特征性的“膜性”或1型玻璃体表型。由于 COL11A1 突变而患有 II 型 Stickler 综合征的患者表现出“串珠状”或 2 型玻璃体表型。
Poulson et al.（2004）检查了来自6个家系的31名受影响成员，证实COL11A1基因发生突变，所有这些成员都表现出“串珠”2型玻璃体表型。这些患者中 27 名（87%）患有近视，38% 患有血管旁格子视网膜病变，64% 患有白内障或无晶状体眼或假晶状体眼。在 15 名白内障患者中，有 5 名表现出斯蒂克勒综合征典型的楔形皮质混浊。13名患者（42%）曾发生视网膜脱离，平均年龄34岁；6例（19%）双侧脱离。37% 的人有中线裂的迹象，80% 的人有轻度或中度的高音感音神经性听力损失。没有人有二尖瓣脱垂的证据。
▼ 遗传
Richards等（1996）报道的STL2家族遗传模式与常染色体显性遗传一致。
▼ 测绘
Sirko-Osadsa 等人（1996）提出的证据表明，Stickler 综合征的一种形式是由染色体 1p21 上的 COL11A1 基因突变引起的。他们鉴定并使用了COL11A1的基因内高度连锁标记，表明该位点与排除了COL11A2（120290）和COL2A1（120140）连锁的家系中的Stickler综合征有关。
在一个分离 Stickler 综合征的 4 代家族中，Richards 等人（1996）排除了与 COL2A1 基因的连锁，并证明了与 COL11A1 基因区域的连锁。CA重复多态性标记D1S223和D1S206距离COL11A1 2 cM，最大lod分值分别为2.7和1.2（theta = 0）。
Martin等人（1999）在5个具有2型玻璃体表型的家族中寻找了4个候选基因的连锁：COL2A1、COL5A2（120190）、COL11A1和COL11A2。两个家族与 COL11A1 相关，测序发现导致胶原蛋白链缩短的突变，一个是通过外显子跳跃，另一个是通过多外显子删除。其中一个家族与 COL5A2 的连锁性较弱，但开放解读码组测序未能识别出突变。在其余 2 个家族中，所有 4 个位点均通过连锁分析排除。这些数据证实，COL11A1 的突变会导致具有 2 型玻璃体表型的 Stickler 综合征，并且还揭示了进一步的基因座异质性。
▼ 分子遗传学
在一个与 COL11A1 相关的 Stickler 综合征家系中，Richards 等人（1996）使用从培养的真皮成纤维细胞中提取的 RNA 对 RT-PCR 产物进行了 COL11A1 突变分析。总共分析了 14 个重叠的 cDNA 产物，涵盖了整个开放阅读码组。cDNA 产物的 SSCP 分析表明受影响个体的序列变异。序列分析显示，受影响的个体因单碱基对变化而杂合，导致甘氨酸-97 取代缬氨酸（120280.0001）并破坏 Gly-XY 胶原蛋白序列。对来自 50 个不相关对照的 100 个染色体的 SSCP 分析仅揭示了在正常家庭成员中看到的条带模式。Richards et al.（1996）得出结论，虽然编码XI胶原蛋白的基因突变可以引起Stickler综合征的某些表现，但只有COL11A1的突变才会导致具有玻璃体视网膜特征的完整综合征。
Majava et al.（2007）分析了 44 名具有 Stickler 综合征或 Marshall 综合征表型且 COL2A1 基因突变阴性的患者，并在 10 名患者中发现了 COL11A1 突变（参见例如 120280.0002 和 120280.0006）。10 名突变阳性患者中有 4 名被诊断为马歇尔综合征，但其余 6 名患者表现出重叠的马歇尔/斯蒂克勒表型。Majava et al.（2007）得出结论，杂合的 COL11A1 突变可导致 Marshall 综合征或 Stickler 综合征，并且还会导致难以对这两种疾病进行分类的表型。一名具有 COL11A1（120280.0006）突变的患者被诊断出 I 型玻璃体异常，这表明玻璃体表型并不总是能够预测 Stickler 和 Marshall 综合征中的缺陷基因。
▼ 基因型/表型相关性
Annunen 等人（1999）在马歇尔综合征、斯蒂克勒综合征或斯蒂克勒样综合征患者中发现了 COL11A1 基因中的 15 个新突变和 COL2A1 基因中的 8 个新突变。Griffith et al.（1998）报道，COL11A1基因中的大多数突变改变了剪接共有序列，但它们都影响了54-bp外显子的剪接共有序列。此外，1 名患者基因组缺失，导致 54 bp 外显子丢失。其中 10 个突变中有 9 个影响基因外显子 38 至 54 区域中 54 bp 外显子的剪接。尽管该区域超过三分之一的外显子长度为 90 或 108 bp，但并未在其中发现剪接突变。其中 6 个 COL2A1 基因突变导致过早终止密码子，其中 2 个突变改变了剪接共有序列。这2例患者具有Stickler综合征的典型特征，没有更严重的软骨发育不良的迹象，例如脊椎骨骺发育不良（183900）或Kniest发育不良（156550）。出于这个原因，剪接共有序列中的突变很可能导致隐秘的剪接位点，从而导致过早的终止密码子，正如最早的 Stickler 家族所报道的那样；参见 120140.0024。具有 COL2A1 突变的 Stickler 综合征患者和具有 COL11A1 突变的患者之间的一些表型差异与耳聋相关。除 1 例例外，COL11A1 突变与早发性听力损失有关，需要助听器，而 COL2A1 突变患者听力正常或仅有轻微听力障碍。眼部发现也存在差异。虽然几乎所有COL2A1突变的患者都存在玻璃体视网膜变性和视网膜脱离，但COL11A1突变的患者很少表现出这样的眼部表现。Annunen et al.（1999）得出结论，具有 54 bp 外显子剪接突变或导致 COL11A1 基因 C 端半部 54 bp 缺失的突变的患者更频繁地表现出马歇尔综合征的表现，并且COL2A1 基因的突变导致了过早终止密码子，从而导致了更经典的 Stickler 综合征表型。这种基因型-表型相关性支持了对两个孤立实体的旧怀疑。然而，COL11A1 基因的其他突变导致马歇尔综合征和斯蒂克勒综合征的表型重叠，这可能解释了关于这两种疾病的疾病分类学的相互矛盾的报告。
▼ 诊断
Ang et al.（2007）强调了玻璃体检查和玻璃体视网膜表型分析在Stickler综合征诊断中的重要性。作者报告了 2 名不相关的患者，每人均被发现有 2 个显性基因缺陷。一名女性患有奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO；103580）由母体GNAS1（139320）突变引起，Stickler综合征I型（108300）由COL2A1新突变引起。一名无血缘关系的男性患有特雷彻-柯林斯综合征（TCOF；154500）遗传自父亲，由母亲 COL11A1 突变导致 II 型 Stickler 综合征。这些病例说明仅根据面部和全身检查来诊断斯蒂克勒综合征是很困难的，特别是当存在其他疾病的特征时。两名患者的 Stickler 综合征的诊断分别晚于 AHO 和 TCOF，但预防性冷冻治疗对女孩来说是成功的。
