肌醇多磷酸酯磷酸酶样1；INPPL1
含SH2的肌醇磷酸酶2; SHIP2
HGNC 批准的基因符号：INPPL1
细胞遗传学定位：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:72,223,563-72,239,147（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Hejna 等人（1995）克隆了一种新的人类 cDNA，它似乎属于肌醇三磷酸磷酸酶家族。他们将基因命名为肌醇多磷酸磷酸酶like-1（INPPL1）。
Pesesse等人（1997）克隆了INPPL1基因，他们将其称为SHIP2，但他们的克隆在N-和C-末端与Hejna等人（1995）的序列不同。SHIP2 编码 1,258 个氨基酸的蛋白质，预计分子量为 142 kD。Northern 印迹分析检测到人类心脏、骨骼肌和胎盘中 SHIP2 的水平特别高。SHIP2也在原代培养的狗甲状腺细胞中表达，其中在促甲状腺激素（TSH；见188540）-和表皮生长因子（EGF；131530）-刺激细胞。
Schurmans et al.（1999）报道了小鼠Ship2的cDNA序列、基因组结构、启动子分析以及胚胎和成年小鼠中的基因表达。
▼ 测绘
Hejna 等人（1995）通过使用 INPPL1 cDNA 序列的引物进行 PCR 筛选了 NIGMS 人类/啮齿动物体细胞杂交作图板，并将 INPPL1 基因分配给染色体 11。他们使用染色体 11 特异性缺失将定位范围缩小到 11q23控制板。
▼ 基因功能
Habib 等人（1998）制备了针对 SHIP2 的抗体，以检测生长因子和胰岛素（176730）对该蛋白代谢的影响。免疫印迹分析显示，SHIP2在成纤维细胞和非造血肿瘤细胞系中广泛表达，而SHIP蛋白（601582）仅在造血来源的细胞系中发现。SHIP2抗血清沉淀出约145kD的蛋白质，并具有将磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸水解为磷脂酰肌醇3,4-二磷酸的活性。SHIP2 的酪氨酸磷酸化是对 EGF、血小板衍生生长因子（PDGF；PDGF；见190040）、神经生长因子（NGF；162030）、胰岛素样生长因子-1（IGF1；147440），或胰岛素。EGF和PDGF诱导SHIP2短暂的酪氨酸磷酸化，而用NGF、IGF1或胰岛素处理细胞导致SHIP2的酪氨酸磷酸化延长。Habib 等人（1998）得出结论，他们的数据表明 SHIP2 可能在生长因子和胰岛素调节磷脂酰肌醇 3-prime-kinase 信号传导中发挥重要作用。
Yu et al.（2008）利用人上皮细胞系和原代人角膜和表皮角质形成细胞表明，microRNA-184（MIR184; 613146）干扰MIR205（613147）下调SHIP2表达的能力。靶向 MIR205 或 MIR184 异位表达的合成 antagomir 可诱导角质形成细胞中的 SHIP2 表达，同时协调抑制 AKT（参见 164730）信号传导并增加细胞凋亡。对 SHIP2 的 3 素 UTR 的检查揭示了 MIR184 和 MIR205 的重叠结合位点。MIR184 与 MIR205 的共表达逆转了 MIR205 诱导的含有 SHIP2 3-prime UTR 的报告基因的抑制。MIR184 对 SHIP2 表达没有直接影响，但干扰 MIR205 与 SHIP2 3 素 UTR 的结合。
Hasekawa等（2011）发现人SH3YL1（617314）的SYLF结构域与脂质体、酸性磷脂和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PI（3,4,5）P3）结合。SH3YL1 的脂质结合和膜定位需要 SYLF 结构域 N 末端的 α 螺旋，并且 SH3YL1 是背侧皱褶形成所必需的。SH3YL1与SHIP2形成复合物，该复合物是生产PI（3,4）P2所必需的。Hasekawa等（2011）得出结论，SH3YL1-SHIP2复合物通过将PI（3,4,5）P3转化为PI（3,4）P2来促进背皱的形成。
▼ 分子遗传学
视发育不良
在来自 7 个患有视发育不良的家系的受影响个体中（258480），Below et al.（2013）鉴定了 INPPL1 基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 600829.0001-600829.0004），这些突变在未受影响的父母中以杂合性存在。 DNA 可用。
Huber等人（2013）在来自10个患有视性发育不良的家系的受影响个体中鉴定了INPPL1中12个不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如600829.0005-600829.0009），包括2个无义突变、4个移码突变、2个剪接位点突变和4个突变突变。错义突变。
妊娠 33 周的水肿死产（ISDR R01-170），临床诊断为 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND；Hiraoka等人（2007）排除了SLC35D1基因（610804）的突变，Lee等人（2015）则鉴定了INPPL1基因（600829.0004）剪接位点突变的纯合性。269250）。作者认为这代表了 SHNKND 的第二个位点；然而，Fradet 和 Fitzgerald（2017）得出的结论是，需要更多患有 SHNKND 的家庭来确认 INPPL1 在该疾病中的作用。
Fradet 和 Fitzgerald（2017）回顾了在视发育不良患者中发现的 INPPL1 基因变异。在 20 个家族中发现的 25 个突变分布在整个基因中，包括 3 个无义突变、1 个符合读框突变、7 个错义突变、9 个移码突变和 5 个剪接位点突变。大多数突变（17/25）预计会导致终止密码子过早出现，从而导致无效等位基因。7 个错义突变中有 6 个位于催化结构域，可能使 SHIP2 蛋白的磷酸酶功能失活。所有患者均具有纯合或复合杂合状态的突变，杂合父母不受影响，这表明需要禁用 SHIP2 才能实现表型的完全外显。没有发现明确的基因型-表型相关性。文献中报道的最年长的存活患者为24，是复合杂合的移码和位于催化结构域之外的错义突变（Gln251His），这使得作者推测少量的酶活性可能足以改善表型的严重程度。
2 型糖尿病
Kakawa等人（2005）研究了日本人群SHIP2基因中的单核苷酸多态性（SNP）与2型糖尿病（125853）发病机制的关系。他们鉴定出 10 个多态性，其中包括 4 个错义突变。其中，SNP3（L632I）位于5-引发磷酸酶催化区，SNP5（N982S）毗邻C端磷酸酪氨酸结合结构域结合共有基序。SNP3 在对照受试者中的发现频率高于 2 型糖尿病患者，表明这种突变可能可以防止胰岛素抵抗。转染研究表明，在过表达人胰岛素受体（CHO-IR）的中国仓鼠卵巢细胞中，SNP3-SHIP2 的表达对胰岛素诱导的 PI（3,4,5）-三磷酸产生和 AKT2（164731）磷酸化的抑制作用弱于野生型 SHIP2 的表达。 ）。Kakawa 等人（2005）得出结论，SHIP2 的多态性至少部分地与 2 型糖尿病有关，可能是通过影响日本人群的代谢和/或促有丝分裂胰岛素信号传导而实现的。
▼ 动物模型
Clement et al.（2001）培育出缺乏Ship2基因的小鼠。Ship2的缺失导致对胰岛素的敏感性增加，其特征是严重的新生儿低血糖、糖异生相关基因的表达失调以及围产期死亡。Ship2 突变杂合的成年小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性增加，这与 GLUT4 葡萄糖转运蛋白（138190）募集增加和骨骼肌糖原合成增加相关。Clement et al.（2001）认为，结果表明SHIP2是体内胰岛素信号传导和胰岛素敏感性的有效负调节因子。作者在勘误表中指出，这些小鼠中删除的 7.3 kb 基因组 DNA 片段，除了 Ship2 基因的 19 至 29 号外显子外，还包括 Phox2a 基因的最后一个外显子（602753）；如果删除该外显子，将产生完全无功能的 Phox2a 蛋白。他们表示，尚不清楚在小鼠中观察到的胰岛素敏感性是否是由于 Ship2 或 Phox2a 基因单独失活或同时失活所致。
通过靶向起始 ATG 密码子并删除编码 Inppl1 的前 18 个外显子，Sleeman 等人（2005）生成了 Inppl1 -/- 小鼠，其 Inppl1 mRNA 和蛋白质均无效。这些小鼠能够存活，具有正常的葡萄糖和胰岛素水平以及正常的胰岛素和葡萄糖耐量。然而，当他们接受高脂肪饮食时，他们对体重增加具有很强的抵抗力。Sleeman et al.（2005）认为INPPL1介导肥胖抵抗，但不改变葡萄糖和胰岛素稳态。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 视物发育不良
INPPL1、PRO659LEU
一名 8 岁男孩和他 2 岁的妹妹患有视镜发育不良（OPSMD；258480），由西班牙裔和美洲原住民血统的近亲父母所生，Below et al.（2013）鉴定了INPPL1基因外显子17中1976C-T转变的纯合性，导致pro659到leu（P659L）的取代催化区。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母中，并且在作为 NHLBI 外显子组变异服务器测序项目的一部分进行测序的 13,000 多个染色体中未发现。该男孩患有肾磷酸盐消耗和低磷血症，而他受影响的妹妹则没有。
.0002 视物发育不良
INPPL1、SER182TER
一名患有视物发育不良（OPSMD；258480），出生于中东血统的近亲父母，Below et al.（2013）鉴定出INPPL1基因外显子5中545C-A颠换的纯合性，导致ser182到ter（S182X）的取代，预计会消除蛋白质的大部分功能域，包括催化域。未受影响的父母无法获得 DNA；作为 NHLBI 外显子组变异服务器测序项目的一部分，在超过 13,000 个染色体中未发现该突变。
.0003 视物发育不良
INPPL1、1-BP DEL、NT768
一名 19 个月大的欧裔美国儿童，患有视物发育不良（OPSMD；258480），Below et al.（2013）鉴定了INPPL1基因外显子768处核苷酸1-bp缺失的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Glu258AlafsTer45）。在一名无血缘关系的16个月大的患有视性发育不良的欧裔美国儿童中，在复合杂合性中发现了相同的1-bp缺失，且内含子21（2415+1G-A）存在剪接位点突变；INPPL1的600829.0004）。在这两种情况下，缺失都是母系遗传的，剪接位点突变是父系遗传的；没有从另一位父亲那里得到DNA。作为 NHLBI 外显子组变异服务器测序项目的一部分，在超过 13,000 个染色体中未发现这两种突变。
.0004 视物发育不良
INPPL1、IVS21DS、GA、+1
讨论OPSMD患者复合杂合状态下发现的INPPL1基因剪接位点突变（2415+1G-A）；258480），Below 等人（2013），参见 600829.0003。
妊娠 33 周的水肿死产（ISDR R01-170），临床诊断为 Schneckenbecken 发育不良（SHNKND；Hiraoka等人（2007）排除了SLC35D1基因（610804）的突变，Lee等人（2015）鉴定了INPPL1基因中IVS21+1G-A突变的纯合性（269250）。Lee et al.（2015）认为这代表了 SHNKND 的第二个位点；然而，Fradet 和 Fitzgerald（2017）得出的结论是，需要更多患有 SHNKND 的家庭来确认 INPPL1 在该疾病中的作用。
.0005 视轴发育不良
INPPL1、PRO659SER
一名 4 岁索马里男孩患有视发育不良（OPSMD；258480），Huber et al.（2013）鉴定了INPPL1基因外显子17中1975C-T转变的复合杂合性，导致5-磷酸酶结构域中pro659到ser（P659S）的取代，以及5- bp删除（276_280del; 600829.0006）位于外显子 3 中，预计会引起移码（Gln93ProfsTer3），从而导致缺乏富含脯氨酸和 SAM 结构域的截短蛋白质。未受影响的父母各有一种突变的杂合子，而在 200 名种族匹配的对照中未发现这两种突变。
.0006 视物发育不良
INPPL1、5-BP DEL、NT276
讨论在OPSMD患者中发现的复合杂合性INPPL1基因5-bp缺失（276_280del）；258480），Huber 等人（2013），参见 600829.0005。
.0007 视轴发育不良
INPPL1、ARG401TRP
一名 19 岁的法国阿尔及利亚男子患有视镜发育不良（OPSMD；258480），Huber et al.（2013）鉴定了INPPL1基因外显子11中1201C-T转换的复合杂合性，导致arg401-to-trp（R401W）取代，以及外显子19中2164T-A颠换，得到phe722-to-ile（F722I; 600829.0008）取代，均在5-磷酸酶结构域中。未受影响的父母各有一种突变的杂合子，而在 200 名种族匹配的对照中未发现这两种突变。该患者的磷和钙代谢评估正常，包括血清和尿肌酐、钙和磷水平正常。
.0008 视物发育不良
INPPL1、PHE722ILE
讨论在视性发育不良（OPSMD）患者中发现复合杂合状态的INPPL1基因中phe722-to-ile（F722I）突变；258480），Huber 等人（2013），参见 600829.0007。
.0009 视物发育不良
INPPL1、28-BP DEL、NT94
3名患有视发育不良（OPSMD；Huber et al.（2013）从两个不相关的近亲巴西家族中鉴定出INPPL1基因外显子1中28-bp缺失（94_121del）的纯合性，预计会引起移码（Glu32MetfsTer77），导致蛋白被截短，缺乏富含脯氨酸和 SAM 结构域。其中1名婴儿死产，1名婴儿在出生后半小时死亡，1名婴儿在出生后5天死亡。
