N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶 1；NDST1
乙酰肝素葡萄糖氨酰 N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶 1
硫酸乙酰肝素 N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶；HSST
HGNC 批准的基因符号：NDST1
细胞遗传学定位：5q33.1 基因组坐标（GRCh38）：5:150,497,779-150,558,211（来自 NCBI）
▼ 说明
NDST1属于参与硫酸乙酰肝素生物合成的双功能酶家族（Aikawa et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
Dixon等人（1995）使用染色体5q32-q33.1上Treacher Collins综合征（154500）候选区域的粘粒从胎盘文库中克隆了人硫酸乙酰肝素N-脱乙酰酶/N-磺基转移酶cDNA。他们检测到 2 种不同的 mRNA，它们的 3 引物非翻译区长度不同，但编码相同的蛋白质。该序列预测出一个由 882 个氨基酸组成的蛋白质，与大鼠蛋白质有 98% 的同一性（Hashimoto et al., 1992）。
Aikawa等人（2001）克隆了小鼠Ndst1，其编码推导的872个氨基酸的蛋白质。RT-PCR 在所有成年小鼠组织和所有发育阶段的整个小鼠胚胎中检测到可变的 Ndst1 表达。
▼ 基因结构
Gladwin et al.（1996）确定HSST基因含有14个外显子。
▼ 测绘
Treacher Collins Syndrome Collaborative Group（1996）指出，HSST基因的5-prime外显子位于染色体5q32-q33.1上TREACLE（606847）远端约150 kb处，TREACLE（606847）是导致Treacher Collins综合征的基因。
▼ 基因功能
Aikawa等人（2001）以从大肠杆菌荚膜多糖中纯化的N-乙酰乙酰肝素为底物，发现重组小鼠Ndst酶表现出不同的N-乙酰氨基葡萄糖N-脱乙酰酶与N-磺基转移酶活性比率。Ndst1 对该底物的磺基转移酶活性高于脱乙酰化活性。
硫酸乙酰肝素通过 N- 和 O-硫酸化以及差向异构化进行修饰。Holmborn et al.（2004）利用RT-PCR发现Ndst1和Ndst2（603268）是小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中表达的主要磺基转移酶。Ndst1 -/- 和 Ndst2 -/- 双敲低 MEF 合成了完全缺乏 N-硫酸化的硫酸乙酰肝素，并且显示出 O-硫酸化减少但未消除。
▼ 进化
Aikawa et al.（2001）确定可能发生了3个基因重复事件产生了4个脊椎动物NDST基因。他们提出，在最初的基因复制事件之后，一次复制产生了 NDST1 和 NDST2（603268），随后又进行了一次复制，产生了 NDST3（603950）和 NDST4（615039）。
▼ 分子遗传学
智力发育障碍，常染色体隐性遗传 46
4个无血缘关系家族的8例常染色体隐性遗传性智力发育障碍-46（MRT46；616116），Reuter et al.（2014）在NDST1基因中鉴定出4个不同的纯合错义突变（600853.0001-600853.0004）。没有对变体进行功能研究，但所有突变都发生在磺基转移酶结构域中高度保守的残基上，预计会改变底物结合结构域和/或破坏酶的 3 维结构。此前，通过纯合性定位、外显子富集和下一代测序，在 136 个智力障碍近亲家庭中发现其中两个家庭存在 NDST1 基因突变（Najmabadi 等，2011）。
排除研究
Gladwin 等人（1996）排除了 HSST 编码序列和相邻剪接点内的突变在 Treacher Collins 综合征发病机制中的致病作用。
▼ 动物模型
Fan等人（2000）发现Ndst1缺失小鼠出现呼吸窘迫和肺不张，随后导致新生儿死亡。形态学检查显示II型肺细胞不成熟，其特征是糖原含量增加以及板层体和微绒毛数量减少。生化分析表明，突变体肺中的总磷脂和去饱和磷脂酰胆碱均减少。
Reuter et al.（2014）发现，与野生型相比，果蝇中 Ndst1 直系同源物 sfl 的敲低导致求偶条件范式测定中学习指数下降。尽管突变果蝇的大脑形态和运动看起来正常，但学习行为的改变与长期记忆受损是一致的。
张等人（2014）开发了一系列小鼠，称为Ndst1（ECKO），仅在内皮细胞（EC）中敲除Ndst1。纯合Ndst1（ECKO）小鼠生长和繁殖正常，但出现中央先天性膈疝（CDH；142340）具有可变的外显率，在此之前隔膜的胚胎发育受到干扰。胚胎Ndst1（ECKO）隔膜显示出多处血管缺陷以及中央肌腱的弱化和紊乱。Ndst1（ECKO）内皮细胞运动和增殖能力差，导致膈肌腱细胞缺氧、增殖和存活差。张等人（2014）观察到Ndst1（ECKO）小鼠的表型与神经元和内皮细胞引导分子Slit3表达缺失的小鼠（603745）相似。Slit3的敲除，或其细胞表面受体Robo4（607528）的单倍体不足，显着增加了Ndst1（ECKO）小鼠的CDH外显率。Slit3 诱导的血管生成在野生型 EC 中很强，但在 Robo4 -/- 和 Ndst1（ECKO）小鼠中大大减弱。Ndst1（ECKO）隔膜 EC 中的硫酸乙酰肝素显示 N- 和 O-硫酸化显着减少，并减少细胞表面 Slit3 结合。张等人（2014）确定硫酸乙酰肝素结合Slit3，但不结合Robo4。他们得出结论，Ndst1（ECKO）小鼠的CDH是由膈肌血管发育缺陷引起的，细胞外基质中的硫酸乙酰肝素通过Slit3-Robo4信号传导促进血管生成。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 46
NDST1、ARG709GLN
3 名同胞，父母为伊朗近亲所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-46（MRT46；616116），Reuter et al.（2014）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.2126G-A转换，导致磺基转移酶结构域中高度保守的残基处arg709到gln（R709Q）的取代。该突变经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或种族匹配对照中不存在。没有对该变体进行功能研究。该家族（8600277）此前已被Najmabadi et al.（2011）报道过。
.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 46
NDST1、GLU642ASP
2名同胞，父母为伊朗近亲所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-46（MRT46；616116），Reuter et al.（2014）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1926G-T颠换，导致磺基转移酶底物结合位点高度保守的残基处由glu642替换为asp（E642D）领域。该突变经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或种族匹配对照中不存在。没有对该变体进行功能研究。该家族（M161）此前已被Najmabadi et al.（2011）报道过。
.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 46
NDST1、PHE640LEU
一名土耳其近亲父母（家族ER44462）所生女孩，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-46（MRT46；616116），Reuter et al.（2014）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1918T-C转换，导致磺基转移酶底物结合位点高度保守的残基处由phe640替换为leu（F640L）领域。该突变经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或种族匹配对照中不存在。没有对该变体进行功能研究。
.0004 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 46
NDST1、GLY611SER
2名土耳其同胞（MZ-778/12家族）患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-46（MRT46；616116），Reuter et al.（2014）在NDST1基因中鉴定出纯合的c.1831G-A转换，导致在3-prime-磷酸腺苷5-附近的高度保守残基处发生gly611到ser（G611S）的取代磺基转移酶结构域中的主磷酸（PAP）结合位点。该突变经桑格测序证实，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或种族匹配对照中不存在。没有对该变体进行功能研究。
