FOS 原癌基因，AP1 转录因子子单元; FOS
V-FOS FBJ 鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物
癌基因FOS
FBJ骨肉瘤病毒
HGNC 批准的基因符号：FOS
细胞遗传学定位：14q24.3 基因组坐标（GRCh38）：14:75,278,828-75,282,230（来自 NCBI）
▼ 说明
人类癌基因c-fos与芬克尔-比斯基斯-金金斯（FBJ）鼠骨肉瘤病毒癌基因同源。FOS是第一个被鉴定的转录因子，它在调节形成和维持骨骼的细胞发育中具有关键功能。FOS 也是激活蛋白-1（AP-1）转录因子复合物的主要成分，该复合物包括 JUN 家族的成员（另见 165160）。
▼ 克隆与表达
Van Straaten 等人（1983）确定人类 FOS 基因编码一个预测的 380 个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析显示，FOS 在胎盘和胎膜中以 2.2 kb mRNA 的形式表达。
▼ 基因结构
Van Straaten等人（1983）报道人类FOS基因含有3个内含子，长度约为4 kb。
▼ 基因功能
Muller等人（1983）报道，人类足月胎膜中c-fos基因转录物的水平比其他正常人体组织和细胞高100倍。人类羊膜细胞和绒毛膜细胞中的 c-fos 表达水平与 v-fos 表达水平接近，导致在小鼠中诱导骨肉瘤并在体外诱导成纤维细胞转化。人类c-fms基因（164770）在足月胎盘和滋养层细胞中高水平表达。Muller等（1983）提出FOS和FMS基因编码的蛋白质的生理作用可能与这些胚胎来源的细胞有关，这些细胞的主要功能是保护和滋养人类胎儿。Dony和Gruss（1987）利用原位杂交技术证明，小鼠胚胎中FOS基因的阶段特异性表达仅限于软骨骨架的软骨周生长区域。这些发现提出了骨骼发育不良中 FOS 缺陷的可能性。
Visvader et al.（1988）描述了FOS启动子中的2个元件可以介导神经生长因子（162030）对FOS的诱导。
在海弗利克现象（Hayflick，1965）（即培养的非肿瘤细胞的有限寿命）的研究中，Seshadri 和 Campisi（1990）证明了 FOS 诱导能力的丧失是特定转录阻断的结果。他们将基因表达的多重变化解释为支持细胞衰老是终末分化过程的观点。
FOS 和 JUN 癌蛋白形成二聚体复合物，刺激含有 AP-1 调节元件的基因转录。Bakin and Curran（1999）通过代表性差异分析发现，DNA 5-甲基胞嘧啶转移酶（DNMT1；DNMT1；FOS转化细胞中的5-甲基胞嘧啶（126375）是正常成纤维细胞中表达的3倍，并且FOS转化细胞比正常成纤维细胞多含有约20%的5-甲基胞嘧啶。DNMT1 基因的转染诱导形态转变，而抑制 DNMT1 表达或活性则导致 FOS 转变逆转。与甲基化DNA相关的组蛋白脱乙酰酶（601241）的抑制也会导致回复。这些结果表明，FOS 可能通过改变 DNA 甲基化和组蛋白脱乙酰化来转化细胞。
Grigoriadis等（1995）综述了FOS在骨发育中的作用以及与破骨细胞发育中发挥作用的SCF1（120420）和SRC（190090）的关系。
POMC基因（176830）偶尔在导致库欣综合征（219080）的非垂体肿瘤中表达。支气管类癌是异位 ACTH 分泌的最常见来源之一，通常表现出促肾上腺皮质激素表型的许多特征。为了鉴定这些肿瘤中促肾上腺皮质激素细胞分化的新标志物，Le Tallec等人（2002）通过差异显示/RT-PCR比较了分泌ACTH（ACTH+）和非分泌（ACTH-）支气管类癌中POMC的表达模式。在 ACTH+ 肿瘤中，除了预期的 POMC 基因之外，他们还鉴定了 cFos 和 KIAA1775，这是编码假定的原钙粘蛋白相关蛋白的大表达序列标签。另一方面，四次穿膜蛋白TM4SF5基因（604657）在ACTH-肿瘤中特异性表达。作者得出的结论是，支气管类癌的促肾上腺皮质激素细胞分化伴随着特定基因的诱导和抑制。
Hikasa et al.（2003）发现p21（CDKN1A；116899）类风湿性关节炎患者淋巴细胞中的下调与 c-fos 上调相关。类风湿性关节炎淋巴细胞中STAT1（600555）的磷酸化也降低。Hikasa et al.（2003）确定c-fos过表达导致STAT1磷酸化和二聚化下调，进而下调p21基因表达。他们得出的结论是，这种调节途径可能会增强类风湿关节炎患者淋巴细胞的增殖。
▼ 生化特征
Glover和Harrison（1995）指出真核转录因子FOS和JUN家族的成员异二聚化形成DNA结合复合物。每个蛋白质都包含一个 bZIP 区域，该区域由一个基本 DNA 结合结构域和一个亮氨酸拉链结构域组成。作者确定了与 DNA 结合的 FOS 和 JUN 的 bZIP 结构域的异二聚体的晶体结构。
▼ 测绘
Barker et al.（1984）通过对小鼠-人细胞杂交体的研究和原位杂交，将FOS基因定位于14q21-q31。Ekstrand and Zech（1987）将FOS基因定位到14q24.3-q31。他们指出，在该染色体区域发现了大量存在畸变的肿瘤。
▼ 分子遗传学
过表达FOS原癌基因的转基因小鼠的长骨显示出纤维异常增生的病变，其特征是强烈的骨髓纤维化和骨转换率增加（Ruther et al., 1987）。Candeliere等（1995）研究的8例纤维异常增殖症患者的骨病灶中均检测到高水平的FOS表达。在正常受试者的骨标本或从纤维异常增生患者获得的正常骨标本中未检测到 FOS 表达。在发育异常病变中表达 FOS 的细胞是成纤维细胞，并填充在骨髓空间中。在患有其他骨病的患者的活检标本中检测到非常低水平的 FOS 表达。1 例多骨性纤维异常增殖症患者的 GNAS1 基因存在 arg201-to-cys 突变（139320.0008），1 例 McCune-Albright 综合征患者（174800）存在 GNAS1 基因 arg201-to-his 突变（139320.0009）。FOS癌基因表达的增加可能是腺苷酸环化酶活性增加的结果，可能在纤维性发育不良患者骨病变的发病机制中发挥重要作用。
Rogaev et al.（1993）排除了 FOS 开放解读码组作为 3 型或染色体 14 连锁形式的家族性阿尔茨海默病（607822）的位点。
▼ 动物模型
小鼠体内 c-fos 的稳定表达已在骨骼和牙齿、造血细胞、生殖细胞和中枢神经系统的发育过程中得到证实。该基因产物被认为在信号转导、细胞增殖和分化中具有重要作用。Wang等人（1991）证明，该基因在转基因和嵌合小鼠中的过度表达特别影响骨、软骨和造血细胞的发育。Wang et al.（1992）通过胚胎干细胞中的基因靶向研究了缺乏c-fos的影响。他们报告说，由于缺乏该基因的杂合子小鼠看起来很正常，尽管雌性表现出扭曲的传输频率。所有纯合fos -/- 小鼠均生长迟缓，出现骨质疏松症，骨重塑和牙齿萌出缺陷，并且造血功能改变。Johnson et al.（1992）也发现了类似的结果。纯合突变体表现出胎盘和胎儿重量减少以及出生时活力显着丧失。然而，大约 40% 的纯合突变体存活并以正常速度生长，直到大约 11 天开始出现严重的骨石症，其特征是长骨缩短、骨髓空间骨化和牙齿无法萌出。除其他异常外，这些小鼠还表现出配子发生延迟或缺失、淋巴细胞减少和行为改变。尽管存在这些缺陷，许多动物的寿命仍与野生型或杂合同窝小鼠一样长（目前为 7 个月）。
Grigoriadis 等人（1994）发现，FOS 突变小鼠发生骨硬化症时，造血细胞固有的骨吸收破骨细胞的分化受到阻碍。骨髓移植挽救了骨硬化症，异位 FOS 表达克服了分化障碍。低聚果糖的缺乏还导致破骨细胞和巨噬细胞之间的谱系转变，从而导致骨髓巨噬细胞数量增加。这些结果表明，FOS 是体内破骨细胞-巨噬细胞谱系测定的关键调节因子。
Saez等人（1995）利用多步皮肤癌变模型测试了c-fos缺陷小鼠患癌症的能力。经过肿瘤启动子治疗后，携带 vH-ras 转基因的 c-fos 敲除小鼠能够形成良性肿瘤，其动力学和相对发生率与野生型动物相似。然而，c-fos 缺乏的乳头状瘤很快变得非常干燥和角化过度，呈现出细长的角质外观。虽然野生型乳头状瘤最终进展为恶性肿瘤，但 c-fos 缺陷的肿瘤未能发生恶性转化。将表达 vH-ras 的角质形成细胞移植到裸鼠上的实验表明，c-fos 缺陷的细胞具有阻碍肿瘤发生的内在缺陷。Saez等人（1995）的研究结果表明，AP-1转录因子家族的成员是恶性肿瘤发生所必需的。
兴奋性毒性是谷氨酸或其他兴奋性氨基酸诱导神经元细胞死亡的过程。兴奋性毒性可能导致中枢神经系统急性损伤和慢性变性引起的人类神经细胞死亡。有证据表明，低聚果糖对于调节神经细胞的存活与死亡至关重要。尽管 FOS 是由神经元活动诱导的，但 FOS 是否以及如何参与兴奋性毒性尚不清楚。为了解决这个问题，Zhang et al.（2002）生成了一个小鼠，其中海马中的 FOS 表达大部分被消除。他们发现，与对照小鼠相比，这些突变小鼠有更严重的红藻氨酸诱导的癫痫发作、神经元兴奋性增加和神经元细胞死亡。此外，FOS还调节红藻氨酸受体GLUR6（138244）和脑源性神经营养因子（BDNF；113505），体内和体外。结果表明，FOS 是介导神经元兴奋性和存活的细胞机制的遗传调节剂。
Sanyal等人（2002）利用果蝇模型突触分析了立即早期转录因子AP-1的细胞功能和调节，AP-1是碱性亮氨酸拉链蛋白FOS和JUN（165160）的异二聚体。他们观察到AP-1正向调节突触强度和突触数量，因此表现出比CREB（123810）更大的影响范围。遗传上位性和 RNA 定量实验的观察结果表明，AP-1 作用于 CREB 的上游，调节 CREB mRNA 的水平，并在已知调节长期可塑性的转录因子层次结构的顶部发挥作用。JUN 激酶信号传导模块为神经元 AP-1 激活提供了一条孤立于 CREB 的途径；因此，在某些神经元中，CREB 对 AP-1 表达的调节可能构成正反馈回路，而不是 AP-1 激活的主要步骤。
David et al.（2005）证明核糖体蛋白S6激酶-2（RSK2; 300075）缺失小鼠由于成骨细胞功能受损和破骨细胞分化正常而出现进行性骨质减少。他们还观察到，在没有 Rsk2 的情况下，c-fos 依赖性骨肉瘤的形成受到损害；c-fos磷酸化的缺乏导致c-fos蛋白水平降低，这被认为是观察到的转化成骨细胞增殖减少和细胞凋亡增加的原因。David et al.（2005）得出结论，Rsk2依赖性的c-fos稳定对于小鼠骨肉瘤的形成至关重要。
