联合氧化磷酸化缺陷 20；COXPD20
有证据表明联合氧化磷酸化缺陷20（COXPD20）是由染色体6p21上VARS2基因（612802）纯合或复合杂合突变引起的。
有关联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见COXPD1（609060）。
▼ 临床特征
Taylor等人（2014）报道了一名10岁英国男孩，出生第一年就出现肌无力和肌张力低下，后来出现中枢神经系统疾病，包括进行性外眼肌麻痹、上睑下垂和共济失调。没有提供进一步的临床细节。对患者细胞的生化研究表明线粒体呼吸复合物 I 和 IV 缺乏。肌肉活检呈马赛克状 COX 阳性纤维。
Diodato 等人（2014）报告了一名男孩患有精神运动发育迟缓、面部畸形和小头畸形，这些症状在出生后不久就变得明显。他从未实现孤立行走。4岁时，他出现癫痫发作和肌阵挛抽搐。脑部 MRI 显示脑室周围区域、岛叶和右额颞叶皮层有高信号病变。肌肉活检组织学正常，但肌肉匀浆显示孤立的复合物 I 缺乏（25% 残留活性）。患者成纤维细胞没有表现出酶缺陷，但耗氧量受损，表明线粒体呼吸有缺陷。
Baerling等人（2017）报道了一名患有COXPD20的希腊婴儿，该婴儿出生时小于胎龄，并出现新生儿乳酸性酸中毒。血液丙氨酸升高，尿液检测显示 2-氧代异己酸和 2-氧代-3-甲基-N-戊酸升高。他出现呼吸功能不全，需要临时机械通气，并且肌张力增加和局灶性癫痫发作。脑电图显示爆发抑制模式。脑MRI显示胼胝体和小脑发育不全，脑干和额叶白质水肿，基底节T1高信号。在 MR 光谱上观察到乳酸峰。该患者还患有严重肥厚性心肌病，伴有左心室致密化不全和左心室中度扩张。
Bruni等人（2018）报道了来自6个不相关的欧洲、西班牙和中东血统家庭的13名COXPD20患者。除 3 名患者外，所有患者均在出生时就诊。13 名患者中有 12 名患有肌张力低下，11 名接受测试的患者中有 9 名患有肥厚性心肌病，6 名患有癫痫，11 名患有乳酸性酸中毒。8 例患者进行 MRI 检查，结果显示小脑萎缩 6 例、丘脑异常 4 例、白质改变 3 例、脑萎缩 3 例、基底节钙化 1 例。大多数患者已死亡，死亡年龄从 9 岁不等天到9年。Bruni等人（2018）指出，在分别在5岁和18岁时仍然活着的2名患者P1和P5中，P1没有心肌病的证据，P5有轻度的迟发性心肌病。
Begliuomini et al.（2019）报告了 2 名撒丁岛 COXPD20 患者。第一位患者（患者 A）患有先天性髋关节发育不良，并在 11 个月大时出现里程碑的进行性延迟。32 个月大时，她出现发育迟缓、轴向肌张力低下和肢体肌张力亢进。脑部MRI显示胼胝体发育不全和小脑皮质萎缩。47 个月时的脑 MRI 显示小脑萎缩进展以及小脑白质和齿状核 T2-FLAIR 高信号。6 岁时，她的一只手臂出现短暂性肌阵挛，能够在双手支撑下行走，并且能够说出复杂的句子。她没有癫痫发作或吞咽困难。第二名患者（B患者）患有先天性髋关节发育不良，12个月大时无法坐立行走。2岁时，她出现眼球震颤和斜视、腱反射灵敏、全身肌张力减退和协调异常。社交技能和语言是该年龄段的典型特征。超声心动图正常。2 岁时的脑部 MRI 显示巨大的小脑延髓池和小脑萎缩。3至4岁时，她出现不自主运动，并伴有右上肢反复麻痹。4 岁时的脑部 MRI 显示小脑萎缩和蚓部发育不全。4.5 岁时，她出现全身性癫痫发作，并出现发育退化。由于吞咽困难，她需要饲管。
▼ 遗传
Diodato等（2014）报道的COXPD20在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Taylor等人（2014）在一名患有COXPD20的英国男孩身上发现了VARS2基因的复合杂合错义突变（A379T, 612802.0001和A626D, 612802.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。该患者是一项更大规模研究的一部分，该研究涉及 53 名患有线粒体呼吸链复合物缺陷的患者，这些患者接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究。
Diodato等人（2014）在一名患有线粒体脑肌病的男孩身上发现了VARS2基因的纯合错义突变（T367I；612802.0003）。患者细胞的 tRNA-Val 含量减少，野生型 VARS2 的引入挽救了线粒体生化缺陷。对酵母的研究也证实了突变的有害影响。
Baerling 等人（2017）在一名患有 COXPD20 的希腊婴儿中鉴定出 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I 和 R201W，612802.0004。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，VARS2 蛋白水平有所下降。
Bruni等人（2018）在来自9个无关家族的13名患者中分离了COXPD20，鉴定出了VARS2基因的纯合或复合杂合突变（参见，例如，。612802.0003、612802.0005-612802.0010）。这些突变是通过先证者中靶向线粒体组的全外显子组测序或下一代测序来鉴定的，并通过桑格测序进行了证实。2 名患者（患者 4 和患者 5）VARS2 蛋白水平降低。
Begliuomini 等人（2019）在来自撒丁岛的 2 名患有 COXPD20 的无亲缘关系的女孩中鉴定出 VARS2 基因中 T367I 突变的纯合性。这些突变是通过全外显子组测序或靶向线粒体组测序来鉴定的，并通过桑格测序进行了确认。1 名患者的骨骼肌活检显示呼吸链复合物 I+III 部分减少。
