弥漫性平滑肌瘤病，伴有 ALPORT 综合征；DL-ATS

平滑肌瘤病、食管和外阴，伴肾病
ALPORT 综合征和弥漫性平滑肌瘤病；ATS-DL
染色体 Xq22.3 着丝粒缺失综合征

▼ 正文

弥漫性平滑肌瘤伴 Alport 综合征（DL-ATS）代表一种连续基因缺失综合征，涉及以头对头方式定位的 2 个连续基因的 N 末端区域的缺失。染色体Xq22：COL4A5（303630），这是X染色体连锁Alport综合征（ATS；301050）和COL4A6（303631），调节平滑肌分化和形态发生。

▼ 临床特征

Cochat 等人（1988）描述了来自 5 个家系的 12 名患者的弥漫性平滑肌瘤病与 Alport 综合征的关联。所有患者至少有血尿和食管平滑肌瘤病。9 名接受检查的女性中有 7 名患有白内障，6 名女性中有 4 名患有耳聋，6 名女性中有 5 名患有生殖器平滑肌瘤病。3例尸检时发现气管支气管平滑肌瘤病。食管受累症状早在30月龄时就出现。食管内的肿瘤总是多发的，偶尔会延伸至胃部。Blank和Michael（1963）、Johnston等（1953）和Kenny（1953）报道了该综合征的散发病例。（外阴和食管平滑肌瘤综合征见150700；这种组合应该有助于在女性患者本人或男性亲属中寻找阿尔波特综合征的其他特征。）

Leichter et al.（1988）报道，7岁9个月的墨西哥-印度男孩体内可能存在DL-ATS。该男孩有3年喘息、咳嗽、呼吸困难、餐后呕吐未消化食物以及生长发育不良的病史。他被发现有血尿、蛋白尿和肾功能下降。肾活检标本的电子显微镜显示典型的阿尔波特综合征的肾小球基底膜变化。听力测试显示双侧中度高音感音神经性听力损失；眼科检查发现双侧前晶状体和单侧白内障。

Legius等（1990）描述了一名散发性患者，患有食管弥漫性肌肥大、双侧白内障和Alport样肾病，但得出的结论是，该病的肾小球病变与Alport综合征的肾小球病变在几个方面有所不同。尊重。

Renieri et al.（1994）和Segal et al.（1999）报道了一名被收养的30岁男子，他在6岁时被诊断出患有阿尔波特综合征。16岁时，他发展为终末期肾病，随后接受了肾移植。他二十出头时被诊断出患有食管平滑肌瘤。他患有双侧高音听力损失和双侧白内障，并伴有右侧晶状体。

Segal等人（1999）也报道了一名29岁男性，他在11岁时首次发现血尿。16 岁时肾活检发现 ATS 的典型组织学变化。25 岁时进展为终末期肾病。17 岁时，部分切除了食管平滑肌瘤。患者在二十多岁的时候就出现了双侧白内障和感音神经性听力损失。他的姐姐在 30 岁时患上了终末期肾病。她在青少年时期接受了食管平滑肌瘤的部分切除术和外阴平滑肌瘤的切除和重建手术。在她二十多岁的时候，她接受了肛门括约肌切开术和肛门内括约肌切除术，以治疗继发于这些结构肥大的严重便秘。她患有双侧白内障和哮喘。这两名患者的母亲，60，在40岁时接受了食管肌切开术。她有镜下血尿，血清肌酐水平为 1.3 mg/dl。她没有临床上明显的听力损失或眼部异常。

Anker et al.（2003）描述了一名新诊断为感音神经性耳聋的 9 岁男孩。他出生时患有白内障，并在出生第一年出现吞咽困难和支气管刺激症状。首次发现肉眼血尿是在 2 岁时的一次发热感染期间。男孩从小就患有严重的便秘。由于这些表现，考虑诊断为阿尔波特综合征伴弥漫性平滑肌瘤病。遗传分析证明了 COL4A5/COL4A6 基因的预测缺失。

▼ 遗传

Legius等人（1990）发现了5例散发性DL-ATS病例和10例家族性DL-ATS病例报告。他们认为女性外显率降低的常染色体显性遗传是最有可能的可能性，但也认为“X染色体连锁半显性”遗传。

▼ 细胞遗传学

Antignac等（1992）指出，已有24名患者报告了Alport综合征与弥漫性食管平滑肌瘤病的相关性，其中大多数还伴有先天性白内障。他们研究了 1 名女性和 5 名男性患者，并证明所有患者的 COL4A5 基因（303630）的 5 素部分都有缺失，延伸超出其 5 素末端至少 700 bp。他们在 2 名 Alport 综合征患者中发现了同样类型的缺失，至少涉及外显子 1 并延伸到 COL4A5 基因的 5-prime 末端之外，但没有弥漫性食管平滑肌瘤病。这一发现表明，Alport 综合征与平滑肌瘤病的关联是 X染色体连锁，可能代表一种连续基因缺失综合征，涉及先天性白内障、弥漫性食管平滑肌瘤病和 Alport 综合征的基因。

Zhou等人（1993）证明，DL-ATS患者的COL4A5和COL4A6基因都有破坏的缺失（见303631.0001），这是“邻近基因综合征”的一个明显例子。

Segal等人（1999）描述了在2例伴有弥漫性平滑肌瘤病的Alport综合征病例中导致COL4A5和COL4A6基因融合的缺失连接的分离和表征。这 2 个基因在 Xq22 上头对头排列。在第一个案例中，Renieri et al.（1994）和Segal et al.（1999）描述的一位患者发现，重排是由非同源重组事件引起的，该重组事件将COL4A5内含子1中的LINE-1（L1）重复元件融合到COL4A6 的内含子 2，导致 13.4 kb 缺失。第二个是先前未描述的家族，由相同 L1 和 COL4A6 内含子 2 中的共线 L1 元件之间的不等同源重组引起，导致超过 40 kb 的缺失。L1 元件促使该基因座成为通过多种机制频繁重组的位点。重组通过破坏 VI 型胶原蛋白和其他尚未鉴定的基因（缺失小至 13.4 kb）产生 ATS-DL。

▼ 基因型/表型相关性

Heidet et al.（1995）围绕COL4A6位点开发了一个长范围限制性图谱，并表明在7名弥漫性平滑肌瘤病/阿尔波特综合征患者中观察到的COL4A5/COL4A6缺失仅包含COL4A6的前2个外显子，并有一个断点位于COL4A6的第二个内含子，其大小超过65 kb。他们还发现，3 名不伴有平滑肌瘤病的 Alport 综合征患者 COL4A5 基因 5-prime 部分缺失，在 COL4A6 中显示出较大的缺失。此外，通过 RT-PCR 在 DL-ATS 患者的食管肿瘤样本中检测到了 COL4A6 mRNA 产物。这些结果表明DL-ATS是由异常截短的α-6（IV）链引起的。

COL4A5和COL4A6基因的连续基因缺失的COL4A6断点总是位于COL4A6的大内含子2中。Heidet et al.（1997）描述了覆盖该基因座的 4 个 YAC 克隆以及整个 COL4A6 基因的精细限制性图谱。利用这些资源，他们确定 COL4A6 基因的大小约为 350 kb。这一结果证实了 COL4A6 是迄今为止已知的最大的 IV 型胶原蛋白基因，尽管这个估计的大小小于 Srivastava 等人（1995）从兆碱基 YAC 重叠群中得出的大小。该基因结构的一个显着特征是内含子 2 和 3 的长度为 275 kb，几乎构成该基因整个长度的四分之三。对另外 5 名不相关患者的缺失的描述强化了这样的假设：COL4A6 中缺失延伸至外显子 3 之外的患者不会发展为肌肉肿瘤，而患有肿瘤的患者在内含子 2 中拥有 COL4A6 断点。