语言迟缓和注意力缺陷-多动症/认知障碍（伴或不伴心律失常）; LADCI
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明语言延迟和注意力缺陷多动障碍/认知障碍伴或不伴心律失常（LADCI）是由染色体15q21上的GNB5基因（604447）纯合突变引起的。
GNB5基因双等位基因功能丧失突变可导致智力发育障碍伴心律失常（IDDCA；617173），一种具有重叠特征的更严重的疾病。
▼ 说明
LADCI 是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是从儿童早期就出现严重的表达和接受语言延迟。受影响的个体有其他发育或行为异常，包括注意力缺陷、多动或轻度智力障碍。一些患者出现类似病态窦房结综合征的心律失常（Lodder et al., 2016 和 Shamseldin et al., 2016 总结）。
▼ 临床特征
Lodder等（2016）报告了来自2个无关家庭（摩洛哥血统E家庭和巴西血统F家庭）的3名患有心律失常的LADCI患者。两名摩洛哥同胞，分别为 13 岁和 8 ，在儿童早期出现窦房结功能障碍，表现为窦性心动过缓和窦性心律失常，无结构性心脏异常；一名儿童需要植入起搏器。两人的言语发育较晚，伴有轻度学习迟缓或轻度智力障碍；一名儿童的精细运动技能也受损。两人都没有癫痫发作或眼部异常；1 例患者脑部影像学和脑电图正常。一名 23 岁男子，父母是巴西近亲所生，患有边缘至轻度智力障碍、圆锥角膜和窦性心律失常。
Shamseldin et al.（2016）报道了沙特的一个近亲大家庭，其中5名女孩存在严重的语言发育迟缓。1 名同胞中，3 名姐妹（年龄分别为 10 岁、9 岁和 3 岁）存在表达性和接受性语言延迟。老大也有多动症，被诊断为注意力缺陷多动症（ADHD），而二姐没有多动症，被诊断为注意力不集中型ADHD；最小的孩子还太小，无法评估多动症。所有人都有正常的认知。一位 5 岁的表弟患有运动迟缓、肌张力减退和语言迟缓，但认知能力正常。一位远房表亲患有多动症、严重的语言迟缓和轻度的运动迟缓。没有任何患者报告其他特征或其他器官系统（例如心脏）的参与。
▼ 遗传
Lodder等（2016）和Shamseldin等（2016）报道的LADCI在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Lodder et al.（2016）在来自2个无关家族（摩洛哥血统E家族和巴西F家族）的3例患有心律失常的LADCI患者中，发现了GNB5基因的纯合错义突变（S81L；604447.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有对该变体进行功能研究。这些患者是来自 6 个家庭的 9 名患者的队列中的一部分，这些患者被发现具有 GNB5 突变：具有截短突变的患者比具有错义突变的患者具有更严重的表型（IDDCA），表明基因型/表型相关。
Shamseldin 等人（2016）在来自沙特一个大近亲家庭的 5 名患有 LADCI 但无心律失常的女孩中，发现了 GNB5 基因中的纯合 S81L 替换。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变与该家族中的疾病分离。体外功能表达测定表明，S81L突变导致严重但不完全的功能丧失，导致RGS复合物活性减弱以及多巴胺灭活DRD2（126450）介导的信号传导的能力下降。Shamseldin et al.（2016）指出，敲低线虫中的 Gnb5 基因会导致运动活性增加（Porter et al., 2010），而敲低鼠类直系同源基因会导致多动和运动协调异常（Xie et al., 2010）。 2012），使该基因成为 ADHD 的候选基因（参见动物模型）。
▼ 动物模型
Xie et al.（2012）发现Gnb5缺失小鼠存在多动和运动学习缺陷，以及对新环境的矛盾适应。与野生型相比，Gnb5-null小鼠大脑的细胞外多巴胺水平较低，多巴胺释放和再摄取也较慢。对抑制性突触前和突触后 G 蛋白偶联受体信号传导的敏感性也增加，这与 Gnb5/RGS 对其他受体信号传导途径抑制作用的丧失一致。单胺再摄取抑制剂的药物治疗对于减少多动症无效；然而，NMDA 受体阻断完全逆转了多动症，表明突变小鼠的谷氨酸信号发生了变化。研究结果表明，Gnb5-RGS 复合物是控制神经元兴奋性和运动活动的信号通路的关键调节剂。
Lodder et al.（2016）利用CRISPR/Cas9基因组编辑使斑马鱼中的gnb5功能完全丧失；突变斑马鱼的游泳活动受损，体形仍然较小，并在受精后 7 至 14 天死亡，可能是由于无法进食。用卡巴胆碱（一种激活 GNB5/RGS/GIRK（G 蛋白偶联内向整流钾）通道通路的拟副交感神经化合物）治疗突变幼虫，与对照组相比，导致心率大幅下降。与对照组相似，交感神经激动剂治疗导致心率增加。这些发现表明，gnb5 的缺失导致心脏 GIRK 通道和副交感神经控制的负调节丧失，但对交感神经控制没有影响。突变幼虫主要对重复的触觉刺激没有反应，显然是由于神经缺陷，而不是肌肉功能障碍，并且表现出视动反应受损，但眼肌功能也正常。研究结果表明 Gnb5 对于神经元信号传导和自主神经功能很重要。
