神经发育障碍、线粒体、运动异常和乳酸中毒，伴或不伴癫痫发作; NEMMLAS
有证据表明伴有运动异常和乳酸性酸中毒以及伴或不伴癫痫发作的线粒体神经发育障碍（NEMMLAS）是由染色体1p12上WARS2基因（604733）纯合或复合杂合突变引起的。
WARS2基因的双等位基因突变也会导致儿童期帕金森病-肌张力障碍-3（PKDYS3; 619738），具有重叠的特征。
▼ 说明
NEMMLAS 是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征是精神运动发育迟缓、智力障碍和运动功能异常，包括肌张力减退、肌张力障碍、共济失调和痉挛。患者组织可能表现出一种或多种线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）酶的缺陷，但这并不是一个持续的发现（Wortmann 等人的总结，2017）。
▼ 临床特征
Musante等人（2017）报告了伊朗近亲父母所生的2名十几岁的姐妹（家庭2），患有精神运动发育迟缓、中度智力障碍（智商范围，41-46）、言语障碍和攻击行为。姐妹俩还存在运动异常，包括肌肉无力、儿童时期出现的共济失调和手足徐动症。显然没有进行脑成像和实验室研究。他们有一个受影响的兄弟死于传染病。
Theisen 等人（2017）报道了一名 24 岁男性，其父母均具有欧洲血统，无亲属关系，患有婴儿期白质脑病。他出生时表现出低血糖和短暂性血小板减少症，随后出现发育迟缓，伴有严重的智力障碍、失语以及无法爬行、站立或行走。其他神经系统症状包括轴性肌张力减退、痉挛性四肢瘫痪伴弥漫性肌肉萎缩、辨距困难、反射亢进、震颤、眼球震颤、外斜视和跟踪困难的弱视。6 个月大时，他出现多灶性癫痫发作，一生中间歇性地得到控制，但对治疗产生耐药性并导致 24 岁时死亡。连续脑成像最初显示髓鞘形成延迟、弥漫性脑萎缩、白质缺乏、脑室扩大和非特异性脑室周围白质信号异常。
Wortmann et al.（2017）报道了来自5个无关家庭的6名患有复杂多系统神经发育障碍的患者。患者来自不同种族，包括塞尔维亚人、荷兰人、法国人、伊拉克人和加拿大人。所有人都患有发育迟缓和智力障碍，并具有一些高度可变的特征。其中四个孩子死亡；其中 1 人在 23 天时因多器官衰竭死亡，第二个家庭的 2 名患有严重癫痫的兄弟在 3.5 岁零 18 个月时死亡，另一个家庭的一名女孩在 3 岁时因癫痫发作死亡。患者在出生或婴儿早期出现肌张力低下、癫痫发作、运动异常、发育迟缓或吞咽障碍、乳酸性酸中毒和/或低血糖。其他特征包括子宫内生长迟缓、肌张力亢进、反射敏捷和肌张力障碍。3 名患者出现癫痫发作，其中 2 名临床诊断为 West 综合征，1 名疑似癫痫发作。一名患者患有心肌病和色素性视网膜炎。受影响最轻的患者是一名 10 岁女孩，言语和精细运动技能迟缓，7.5 岁时行走，共济失调，轻度痉挛，强直，智力障碍，轻度视神经萎缩，无视力障碍。所有患者的脑部成像显示不同的异常，包括白质缺陷、髓鞘形成缺失或延迟以及大脑和小脑萎缩。多数患者血清乳酸升高，但组织中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）活性存在不同程度的异常。在一名患者的肌肉和另一名患者的肌肉和成纤维细胞中观察到轻度酶缺乏，而受影响最严重的个体在肝脏中表现出严重的复合物 I 和 IV 缺乏，但肌肉中的水平正常。然而，另一名患者的肌肉和成纤维细胞显示出正常的 OXPHOS 活性。总体而言，该表型与线粒体脑病一致，具有广泛的表型范围，从严重的新生儿乳酸酸中毒和早期死亡到伴有智力障碍的减毒病程。
Maffezzini 等人（2019）报道了 2 名姐妹，其父母无血缘关系的瑞典人所生，经遗传分析证实为 NEMMLAS。他们都患有宫内生长迟缓，并通过剖腹产提前分娩。报告发布时，这两名女孩的年龄分别为 15 岁和 10.5 ，她们在出生第一年就出现整体发育迟缓、中轴肌张力低下、外周痉挛伴反射亢进和共济失调。他们有中度到重度智力障碍，但姐姐能够进入特殊学校。姐姐有视力障碍，并在 8 岁时出现癫痫发作，而另一位姐姐视力正常，没有癫痫发作。两人都有斜视。脑成像显示白质减少。姐姐的血清和脑脊液乳酸升高，但妹妹的血清和脑脊液乳酸升高。尽管酵母和患者来源的诱导神经上皮细胞的体外研究表明线粒体功能障碍，但患者成纤维细胞和骨骼肌活检并未显示 OXPHOS 缺陷。
Ilinca 等（2022）报道了一名 22 岁的瑞典妇女，她在新生儿期出现持续性癫痫发作、肌张力增加和肢体震颤、行走困难以及对左旋多巴有反应的青少年帕金森病。她出现了左旋多巴引起的运动障碍、颈椎和躯干肌张力障碍、脊柱侧弯和肌阵挛性抽搐。脑成像显示胼胝体变薄，大脑和小脑体积轻度减少，以及短暂的白质高信号。
▼ 遗传
Musante et al.（2017）、Theisen et al.（2017）和Wortmann et al.（2017）报道的NEMMLAS在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Musante等人（2017）在伊朗近亲父母所生的2个姐妹（家庭2）中，用NEMMLAS鉴定出了WARS2基因的复合杂合突变（c.325delC，604733.0001和W13G，604733.0002）。这些突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外功能表达研究表明，W13G 突变导致 WARS2 突变蛋白在线粒体中的定位受损。Musante et al.（2017）认为W13G变体可能是一种亚态性多态性，只有与功能丧失的等位基因配对时才变得显着。值得注意的是，与过表达突变蛋白的细胞相比，过表达野生型WARS2导致SDHA（600857）降低；SDHA 是线粒体呼吸链的一部分。
Theisen等人（2017）在一名患有NEMMLAS的24岁男性中发现了WARS2基因的复合杂合突变（K313M, 604733.0003和Lys100del, 604733.0004）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者成纤维细胞线粒体内蛋白质的从头合成减少，导致呼吸链子单元的稳态水平显着降低，耗氧率降低（约30%）。
Wortmann et al.（2017）在来自 5 个无关 NEMMLAS 家族的 6 名患者中鉴定出 WARS2 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 604733.0003；604733.0005-604733.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有 6 个错义突变、1 个移码和 1 个插入/缺失。与对照组相比，来自几位不相关患者的细胞显示出 WARS2 蛋白水平降低或缺失。此外，来自 2 名同胞的细胞显示带电 mt-tRNA（Trp）明显减少，而总 mt-tRNA（Trp）水平却显示正常。这些发现表明WARS2的缺陷导致tRNA（Trp）的氨酰化不当，导致线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）蛋白合成异常。然而，除 1 名严重受影响的个体和另外 2 名患者的一些组织中的轻微变化外，大多数患者细胞中的 OXPHOS 活性均正常。Wortmann et al.（2017）推测中枢神经系统中的 OXPHOS 缺陷可能很明显，但此类组织尚无法用于研究。
Maffezzini et al.（2019）在两对瑞典父母无亲缘关系的姐妹中发现了 NEMMLAS 的 WARS2 基因复合杂合错义突变：K313M（604733.0003）和 V278G（604733.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。两者均在gnomAD数据库中出现频率较低（K313M为1.5 x 10（-4），V278G为2.4 x 10（-4））。wars2缺失酵母中相应突变的表达导致不同的生长缺陷和线粒体呼吸受损。患者成纤维细胞显示完全氨酰化的tRNA（Trp）减少，但线粒体呼吸没有减少。然而，重编程为神经上皮细胞的患者成纤维细胞证实了氨酰化缺陷，并显示线粒体基因表达缺陷、耗氧量减少以及复合物 I 和 IV 活性降低，表明线粒体功能受损。
Ilinca 等人（2022）在一名患有 NEMMLAS 的 22 岁瑞典女性中鉴定出了 WARS2 基因中 K313M 和 V278G 突变的复合杂合性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
