脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 23；SCAR23

有证据表明常染色体隐性遗传小脑共济失调-23（SCAR23）是由染色体 6p22 上 TDP2 基因（605764）纯合突变引起的。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失调-23 是一种以癫痫、智力障碍和步态共济失调为特征的神经系统疾病（Gomez-Herreros 等人总结，2014）。

▼ 临床特征

Gomez-Herreros等（2014）报告了3个兄弟，其父母是爱尔兰近亲，患有智力障碍、癫痫和不同程度的共济失调。截至报告发布时，患者年龄在 23 岁至 32 岁之间。所有人都有正常的早期精神运动发育。2 例在婴儿期（2 个月和 6 个月）出现癫痫发作。这两名患者的癫痫发作分别在 4 至 5 岁和 10 岁时缓解，但此后复发且难以控制。一名患者跌倒后癫痫发作复发。第三名患者在 12 岁时出现癫痫发作，显然是在头部受到打击后发生的。这些癫痫发作持续存在且难治。所有人都有中度至重度智力障碍，智商在 30 到 40 之间。其中两人有严重的共济失调并且需要坐轮椅。这些患者具有一些未受影响的家庭成员所共有的畸形特征，包括长脸、眼距过低、睑裂宽且下斜、眼窝深且眶上脊突出、人中短、嘴小但下唇突出、上腭高、眼睑大。耳朵。他们的手也很大，指甲很短。还报告了另一名患有智力障碍、痉挛和共济失调的埃及裔患者，但没有提供进一步的临床细节。

Zagnoli-Vieira 等人（2018）报道了一名 6 岁白人男孩，该男孩出现发育迟缓、小头畸形和发育迟缓。他很容易疲劳，难以保持平衡，步态共济失调。他从 5 个月大时就开始癫痫发作。他还患有肌张力低下、中性粒细胞减少、心律失常、低钠血症和胃动力障碍。1 岁时肌肉活检的电子传递链研究显示复合物 I + III 和 II + III 活性严重降低，代谢测试显示乳酸/丙酮酸比率较高。据报道，经过泛醇、肉碱和亚叶酸治疗后，孩子的精力和发育方面有所改善，感染和癫痫发作减少，步态稳定。

▼ 遗传

Gomez-Herreros等人（2014）报道的SCAR23家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Gomez-Herreros 等人（2014）在 3 名具有 SCAR23 的爱尔兰近亲兄弟中，发现了 TDP2 基因的纯合剪接位点突变（605764.0001）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。患者细胞提取物显示缺乏全长 TDP2 蛋白，并且缺乏 5-prime TDP 活性，与功能丧失一致，尽管 TDP1（607198）赋予的 3-prime TDP 活性正常。此外，患者淋巴母细胞对TOP2（126430）毒物依托泊苷过敏。研究结果表明双链断裂修复能力受损。一名患有类似疾病的无关埃及患者为 TDP2 基因截短突变纯合子（605764.0002）。

Zagnoli-Vieira 等人（2018）通过对美国一名患有 SCAR23 的 6 岁白人儿童进行全外显子组测序，鉴定出 TDP2 基因中与 Gomez-Herreros 等人已鉴定的相同剪接位点突变的纯合性等（2014）。Western blot 分析未检测到患者原代皮肤成纤维细胞中的 TDP2 蛋白。与对照人成纤维细胞相比，患者成纤维细胞在生化测定中未能表现出呼吸链复合物的显着缺陷。然而，患者成纤维细胞表现出无法快速修复拓扑异构酶诱导的细胞核DNA双链断裂（DSB），并且对这种类型的DNA损伤表现出高度的超敏反应。用重组人 TDP2 补充患者细胞可恢复正常的核 DSB 修复率。

▼ 动物模型

Gomez-Herreros 等人（2014）发现，Tdp2 缺失突变纯合小鼠的神经组织中 5-prime Tdp 活性降低，这与皮质星形胶质细胞和小脑颗粒神经元双链断裂修复能力降低有关。尽管突变小鼠没有可检测到的神经表型，但组织病理学研究显示小脑分子层的中间神经元密度减少了 25% 至 30%，这表明 Tdp2 参与神经发育或维持。