杆状病毒 IAP 重复蛋白 2; BIRC2

细胞凋亡抑制剂1；API1
HIAP2
CIAP1
哺乳动物 IAP 同源物 B; MIHB

HGNC 批准的基因符号：BIRC2

细胞遗传学定位：11q22.2 基因组坐标（GRCh38）：11:102,347,214-102,378,670（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

肿瘤坏死因子（TNF；191160）是一种细胞因子，通过大约 55 kD 的 2 个不同的细胞表面受体（TNFR1；191160）介导多效性炎症和免疫调节反应。191190）和75 kD（参见TNFR2；191191）。几种 TNF 受体相关因子，或 TRAF（见 601711）已被鉴定。Rothe等人（1995）鉴定并克隆了2种与TNFR2相互作用的人类蛋白质。这些蛋白质，命名为cIAP1和cIAP2（BIRC3；他们的601721）是凋亡抑制蛋白家族（IAP；601721）的成员。见300079）。cIAP 不直接接触 TNFR2，而是与 TRAF1 和 TRAF2 相关。

Liston等（1996）和Uren等（1996）也分离出了编码cIAP1的cDNA，他们分别将其命名为HIAP2和MIHB（哺乳动物IAP同源物B）。Liston等（1996）通过Northern blot分析发现，HIAP2在许多胎儿和成人组织中以4.5-kb mRNA的形式表达，其中在成人骨骼肌和胰腺中表达最高。他们报道称，与cIAP2和XIAP（300079）一样，预测的HIAP2蛋白在N端区域包含3个BIR（杆状病毒IAP重复）结构域，在靠近C端区域包含一个RING指结构域。HIAP2 与 cIAP2 和 XIAP 分别具有 72% 和 42% 的同一性。哺乳动物细胞中 HIAP2 的表达抑制了血清剥夺诱导的细胞凋亡以及由甲萘醌（一种有效的自由基诱导剂）处理引发的细胞凋亡。Uren et al.（1996）确定哺乳动物细胞中MIHB的表达显着减少ICE介导的细胞凋亡（147678）。他们表示，MIHB 结合 TRAF 的能力表明 MIHB 可能通过调节 ICE 样蛋白酶激活所需的信号来抑制细胞凋亡。

▼ 基因功能

为了确定为什么胡萝卜体抑制剂可以防止胸腺细胞死亡，Yang et al.（2000）研究了胡萝卜体是否会降解诱导细胞凋亡的细胞中的抗凋亡分子。在糖皮质激素或依托泊苷处理的胸腺细胞中，细胞凋亡的 cIAP1 和 XIAP 抑制剂在死亡前以蛋白酶体依赖性方式选择性丢失。IAP 在体外催化自身泛素化，这是一种需要 RING 结构域的活动。过表达的野生型 cIAP1（而非 RING 结构域突变体）会自发泛素化和降解，而稳定表达的缺乏 RING 结构域的 XIAP 对细胞凋亡诱导的降解相对具有抵抗力，相应地，比野生型 XIAP 更有效地预防细胞凋亡。Yang等（2000）得出结论，IAP的自身泛素化和降解可能是细胞凋亡程序中的关键事件。

Li等人（2002）使用表达TNFR1但表达少量TNFR2的Jurkat T细胞和稳定转染TNFR2的Jurkat细胞证实，TNF刺激或用TNFR2而不是TNFR1激动剂刺激会导致TRAF2丢失。通过泛素化和蛋白酶体依赖性过程，在表达 TNFR2 的细胞（而非亲本细胞系）中（601895）。结合分析表明TRAF2与CIAP1和CIAP2相互作用，CIAP1和CIAP2具有E3泛素连接酶（例如UBE3A，601623）活性。泛素化测定和 SDS-PAGE 分析表明，在 E2 缀合酶（例如 UBCH7、603721）存在的情况下，CIAP1（而非 CIAP2）诱导 TRAF2 在其 RING 结构域之外泛素化。两种 CIAP 均结合但均不泛素化 TRAF1（601711）。CIAP1 表达无法保护表达 TNFR2 的细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡，而 E3 失活的 CIAP1 突变体和野生型 CIAP2 确实可以保护细胞免受 TRAF2 下调并导致细胞死亡延迟。Li等（2002）得出结论，TNFR2刺激导致TRAF2被CIAP1泛素化，从而在TNF信号传导中发挥促凋亡作用。

Dai等人（2003）使用限制性标志基因组扫描（RLGS）来鉴定原发性肺癌和肺癌细胞系中新的扩增序列。在非小细胞肺癌（211980）和小细胞肺癌（182280）的肿瘤和细胞系中均观察到表明基因扩增的增强RLGS片段。作者在染色体 11q22 上发现了一个新的扩增子，在 1 个患者样本中该扩增子被精炼至 0.92 Mb。免疫组织化学和蛋白质印迹分析确定 BIRC2 和 BIRC3 是该区域的潜在癌基因，因为两者在多种肺癌中过度表达，无论有或没有较高拷贝数。

Jin等（2003）发现CIAP1参与p53（TP53；191170）对凋亡刺激的依赖性反应。在原代小鼠胸腺细胞和HeLa细胞中，线粒体丝氨酸蛋白酶HTRA2（606441）都能裂解CIAP1。HTRA2 表达由 p53 诱导，HTRA2 裂解 CIAP1 是解除半胱天冬酶抑制并激活细胞凋亡所必需的。

Zender 等人（2006）通过对小鼠肝细胞癌（114550）模型中的肿瘤进行全基因组分析，该模型是由含有明确的癌症易感病变的祖细胞启动的，Zender 等人（2006）发现了小鼠染色体 9qA1 上的反复扩增。对人类肿瘤的全基因组分析显示，在 48 例肝细胞癌中的 2 例、53 例食道癌中的 4 例（133239）和卵巢癌（167000）中，染色体 11q22（与染色体 9qA1 同线性的区域）存在扩增。对人和小鼠扩增子中基因的表达分析显示CIAP1和YAP（YAP1; 606608）检查了所有人类和含有扩增子的肝细胞癌中的 mRNA 和蛋白质。Zender 等人（2006）使用 小鼠模型表明，Ciap1 和 Yap 都表现出致癌特性，并且需要在其扩增的遗传背景下维持肿瘤的快速生长。此外，Ciap1和Yap合作促进肿瘤发生。Zender等（2006）认为CIAP1和YAP可以孤立作为癌基因发挥作用，并且可以通过在同一基因组位点的共扩增来协同转化成肝细胞并促进肿瘤发生。

血管壁的完整性对于血管稳态和器官功能至关重要。内皮细胞存活和凋亡之间的动态平衡有助于血管发育和病理性血管生成过程中的这种完整性。Santoro等人（2007）表明Birc2对于维持血管发育过程中内皮细胞的存活和血管稳态至关重要。他们利用正向遗传学方法，鉴定了斑马鱼 birc2 无效突变体，该突变体由于内皮细胞完整性和细胞凋亡缺陷而表现出严重出血和血管退化。通过遗传和分子方法，他们表明 Birc2 正向调节内皮细胞中 TNF 受体复合物 1 的形成，从而促进 NF-κ-B 激活并维持血管完整性和稳定。研究结果确定 Birc2 和 TNF 信号传导成分是血管完整性和内皮细胞存活的关键调节因子，从而为胚胎发生、再生和肿瘤发生过程中血管生成和血管稳态的控制提供了额外的靶途径。

细胞因子信号传导被认为需要在膜嵌入受体的细胞质片段上组装多组分信号传导复合物，其中受体近端蛋白激酶被激活。Matsuzawa et al.（2008）报道，CD40（109535）连接后形成包含转换因子分子TRAF2和TRAF3（601896）、泛素结合酶UBC13（UBE2N；603679）、CIAP1和CIAP2、IKK-γ（IKBKG；300248）、MEKK1（MAP3K1；600982）。MEKK1 和 MAP 激酶级联的复杂组装和激活需要 TRAF2、UBC13 和 IKK-γ。然而，除非复合物在 CIAP1/CIAP2 诱导的 TRAF3 降解时从膜转移到胞质溶胶，否则激酶不会被激活。Matsuzawa等人（2008）提出，这种2阶段信号传导机制可能适用于其他先天免疫受体，并且可能解释MAPK和IKK信号传导的空间和时间分离。

Shembade et al.（2010）表明，A20（191163）通过拮抗与E2泛素结合酶UBC13（603679）和UBCH5C（602963）的相互作用，抑制TRAF6（602355）、TRAF2和cIAP1的E3连接酶活性。A20与调节分子TAX1BP1（605326）一起与UBC13和UBCH5C相互作用，引发它们的泛素化和蛋白酶体依赖性降解。这些发现表明 A20 抑制炎症信号通路的作用机制。

▼ 测绘

Liston等（1996）通过对体细胞杂交图谱的分析，将BIRC2（HIAP2）基因定位到染色体11。Rajcan-Separovic等（1996）利用荧光原位杂交将BIRC2基因定位到染色体11的边界。 11q22 和 11q23。由于 BIRC3 也定位于该区域，作者推测这些基因是由串联复制产生的。

▼ 动物模型

Bertrand et al.（2009）在缺乏 Birc2、Birc3 或 Ripk2 的小鼠（603455）中，或在通过 RNAi 去除而缺乏 Birc2 或 Birc3 的 HT29 细胞中，表明 Birc2 和 Birc3 是 Ripk2 泛素化所必需的，并且这些分子是 Ripk2 泛素化所必需的。 Nod1（605980）和Nod2（605956）激动剂响应Ripk2依赖性激活Mapk和Nfkb（164011）信号通路。Birc2 缺失和 Birc3 缺失小鼠的巨噬细胞中细胞因子和趋化因子的产生也减少。炎症反应的减少也导致对腹膜炎诱导的抵抗。在 Ripk2 和 Birc3 缺陷的小鼠中，胞壁酰二肽 Nod2 激活不能预防葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎。Bertrand等（2009）得出结论，细胞凋亡抑制剂（cIAPs）是NOD先天免疫信号的关键调节因子。