CHROMOBOX 1; CBX1
CHROMOBOX 同系物 1
CBX
HP1，果蝇，β 的同源物
HP1-β
HGNC 批准的基因符号：CBX1
细胞遗传学定位：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:48,070,059-48,101,478（来自 NCBI）
▼ 说明
异染色质蛋白-1（HP1）定位于异染色质位点，介导基因沉默（Furuta et al., 1997；拉赫纳等人，2001）。
▼ 克隆与表达
一些自身免疫血清识别位于着丝粒附近的抗原（CENPA, 117139; CENPB，117140；CENPC1, 117141）以及异染色质蛋白-1（HP1）。Furuta等人（1997）利用人自身免疫血清筛选HepG2文库，孤立出编码CBX1的cDNA，CBX1是果蝇HP1的人类同源物，作者将其称为HP1-β。CBX1编码185个氨基酸的蛋白质，与CBX5（604478）有66%的序列同一性和80%的相似性。CBX1 与 Singh 等人（1991）鉴定的小鼠 M31 和人类 HSM1 100% 相同。CBX1 在 N 端区域有一个由 37 个氨基酸组成的保守区域，称为染色域或染色框。免疫荧光研究表明，只有针对 CBX1 C 末端的抗体才显示核质和异染色质染色。N 端特异性抗体无反应。C 端结构域抗体还在中期和后期与着丝粒区域发生反应，并在末期与整个染色体发生反应。
▼ 测绘
Gross（2019）根据CBX1序列（GenBank BC021302）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CBX1基因定位到染色体17q21.32。
▼ 基因功能
Lachner et al.（2001）表明，哺乳动物甲基转移酶可在赖氨酸9上选择性甲基化组蛋白H3（见602810）（Suv39h HMTases）；参见 SUV39H1, 300254）生成 HP1 蛋白的结合位点，HP1 蛋白是与基因沉默和核小体上染色质结构有关的异染色质转换因子分子家族。HP1 对甲基化组蛋白 H3 肽的高亲和力体外识别需要功能性染色结构域；因此，HP1 染色结构域是组蛋白 H3 赖氨酸 9 上甲基表位的特异性相互作用基序。在体内，HP1 蛋白的异染色质关联在 Suv39h 双无效原代小鼠成纤维细胞中丢失，但在重新引入催化活性 SUV39H1 HMTase 后恢复。Lachner et al.（2001）得出结论，他们的数据定义了一种分子机制，通过该机制SUV39H-HP1甲基化系统可以促进天然染色质中异染色质亚结构域的遗传。
Bannister等人（2001）证明HP1可以高亲和力与9位赖氨酸甲基化的组蛋白H3结合，但4位赖氨酸不甲基化。他们将 HP1 的染色质结构域确定为其甲基赖氨酸结合结构域。染色质结构域的点突变破坏了果蝇中 HP1 的基因沉默活性，从而消除了甲基赖氨酸结合活性。粟酒裂殖酵母的遗传和生化分析表明，Clr4（SUV39H1 同源物）的甲基化酶活性对于 Swi6（HP1 等同物）在着丝粒异染色质的正确定位和基因沉默是必需的。Bannister et al.（2001）得出结论，这些结果为转录沉默异染色质的形成提供了逐步模型：SUV39H1 在组蛋白 H3 上放置甲基标记，然后 HP1 通过其染色质域识别该标记。该模型也可以解释异色态的稳定遗传。
真核基因组被组织成离散的结构和功能染色质域。Noma 等人（2001）证明，不同的位点特异性组蛋白 H3 甲基化模式定义了裂殖酵母交配型基因座 47 kb 区域内的常染色质和异染色质染色体结构域。在赖氨酸 9 处甲基化的 H3 及其相互作用的 Swi6 蛋白严格定位于 20 kb 的沉默异染色质区间。相比之下，在赖氨酸 4 处甲基化的 H3 是周围常染色质区域所特有的。沉默间隔两侧的两个反向重复序列作为边界元素来标记异染色质和常染色质之间的边界。这些边界元件的删除导致 H3 lys9 甲基化和 Swi6 扩散到相邻序列中。此外，H3 lys6 甲基化和相应的异染色质相关复合物可防止沉默域中的 H3 lys4 甲基化。
Festenstein 等人（2003）利用光漂白后的荧光恢复来证明 GFP-HP1-β 融合蛋白在离体静息小鼠 T 细胞的常染色质和异染色质中具有高度的移动性。此外，T细胞激活大大增加了这种流动性，表明这一过程可能促进（异质）染色质重塑，并允许表观遗传修饰剂和转录因子接触到许多因此而被去抑制的基因。
Cheutin 等人（2003）证明，活细胞中稳定异染色质结构域的维持涉及 HP1 与染色质的瞬时结合和动态交换。HP1交换动力学与染色质的缩合水平相关，并且依赖于组蛋白甲基转移酶Suv39h（300254）。HP1 的染色质结构域和染色质阴影结构域都是体内结合天然染色质所必需的，但它们对常染色质和异染色质结合的贡献不同。Cheutin 等人（2003）提出，他们的数据反对 HP1 通过形成静态、高阶寡聚网络来抑制转录，但支持动态竞争模型，并证明异染色质易于受到调节因子的影响。
Fischle et al.（2005）证明，即使组蛋白H3 lys9的三甲基化水平保持不变，HP1-α（604478）、HP1-β和HP1-γ（604477）在细胞周期的M期从染色质中释放。然而，通过更稳定的甲基-lys9 标记旁边的 ser10 磷酸化对组蛋白 H3 进行额外的瞬时修饰，足以将 HP1 蛋白从其结合位点排出。有丝分裂激酶 Aurora B（604970）（其在 Ser10 上磷酸化组蛋白 H3）的抑制或耗竭会导致 HP1 蛋白保留在有丝分裂染色体上，表明 H3 ser10 磷酸化对于 HP1 在 M 期从染色质解离是必要的。Fischle et al.（2005）得出结论，他们的发现通过组合读出两个相邻的后修饰：稳定的甲基化和动态磷酸化标记，建立了蛋白质-蛋白质相互作用的调节机制。
Smallwood等（2007）证明DNMT1（126375）可以与人结肠癌细胞系中的HP1-α、HP1-β和HP1-γ相互作用，从而刺激DNMT1甲基转移酶活性。HP1 蛋白足以在体内靶向 DNMT1 活性，并且 HP1 依赖性抑制需要 DNMT1。Smallwood et al.（2007）证明HP1-α和HP1-β被招募到survivin（BIRC5；603352）以DNMT1依赖性方式启动子。他们得出结论，HP1 蛋白和 DNMT1 之间的直接相互作用介导常染色质基因的沉默。
Ayoub et al.（2008）发现哺乳动物细胞中染色质的动态变化促进H2AX（601772）磷酸化。DNA 断裂迅速动员 HP1-β，这是一种与赖氨酸 9 上甲基化的组蛋白 H3 结合的染色质因子（H3K9me；见601128）。组蛋白尾部修饰的局部变化并不明显。相反，HP1-β 在氨基酸 thr51 上的磷酸化伴随着动员，通过破坏折叠 H3K9me 周围染色质结构域的氢键，从染色质释放 HP1-β。抑制酪蛋白激酶2（CK2；参见 115442），一种参与 DNA 损伤感知和修复的酶，抑制活细胞中 thr51 磷酸化和 HP1-β 动员。CK2 抑制或组成型染色质结合 HP1-β 突变体会减弱 H2AX 磷酸化。Ayoub 等人（2008）得出的结论是，他们的发现揭示了一个信号级联，有助于启动 DNA 损伤反应，通过修改组蛋白编码介导蛋白 HP1 而不是编码本身来改变染色质。
▼ 生化特征
Nielsen et al.（2002）表明，HP1 使用诱导拟合机制来识别 lys9 的甲基化，正如其染色结构域与在 lys9 的 N-zeta 处二甲基化的组蛋白 H3 肽结合的结构所揭示的那样。N-甲基基团的结合口袋由 3 个芳香族侧链（tyr21、trp42 和 phe45）提供，它们位于 2 个区域，这些区域在肽结合时变得有序。lys9 的侧链几乎完全延伸，并被许多其他染色结构域中保守的残基包围。lys9 之前的 QTAR 肽序列执行与染色结构域的大部分额外相互作用，其中 HP1 残基 val23、leu40、trp42、leu58 和 cys60 通过结合埋藏的关键 ala7 似乎是特异性的主要决定因素。Nielsen et al.（2002）得出的结论是，他们的发现预测了哪些其他染色结构域将结合甲基化蛋白质，并提出了他们可能识别的基序。
