组蛋白多聚化因子 1；HPF1

染色体 4 开放解读码组 27; C4ORF27

HGNC 批准的基因符号：HPF1

细胞遗传学定位：4q33 基因组坐标（GRCh38）：4:169,729,470-169,757,944（来自 NCBI）

▼ 说明

PARP1（173870）被招募到受损的DNA上并催化其自身和核心组蛋白的ADP核糖基化，从而促进DNA修复蛋白的招募。HPF1 与 PARP1 形成复合物，促进核心组蛋白的 ADP 核糖基化并减少 PARP1 本身的 ADP 核糖基化（Gibbs-Seymour et al., 2016）。

▼ 克隆与表达

Gibbs-Seymour等人（2016）指出，推导的346个氨基酸的人HPF1蛋白主要由DUF2228结构域组成。HPF1 在后生动物和一些原生动物中保守。在几种真核生物中，包括昆虫、海胆和软体动物，但不包括脊椎动物或线虫，Hpf1 包含一个 N 末端聚（ADP-核糖）结合锌指（PBZ）结构域。免疫印迹分析显示 HPF1 的表观分子量为 39 kD，与其计算的分子量一致。表位标记的 HPF1 定位于转染的 293T 细胞的细胞核。

▼ 基因功能

Gibbs-Seymour et al.（2016）发现HPF1与PARP1相互作用，与PARP2相互作用更弱（607725）。HPF1 被招募到激光照射的 U2OS 细胞中的 DNA 损伤处，其方式需要 PARP1，但不需要 PARP1 催化活性。通过 CRISPR/Cas9 敲低 293T 细胞中的 HPF1 并没有改变 PARP1 向 DNA 损伤位点的募集，但它提高了 PARP1 自动 ADP 核糖基化并减少了组蛋白 ADP 核糖基化。PARP1 催化活性的抑制将 PARP1 和 HPF1 捕获在 DNA 损伤位点。突变分析表明，PARP1 的催化结构域与 HPF1 的 C 端结构域相互作用，并且 HPF1 的 tyr238 和 arg239 是相互作用所必需的。Gibbs-Seymour等人（2016）得出结论，HPF1调节PARP1活性以最大化核心组蛋白的ADP核糖基化并限制PARP1自动ADP核糖基化。

▼ 生化特征

晶体结构

Suskiewicz 等人（2020）将 HPF1 的晶体结构解析至 2.1 埃分辨率。他们报道了 HPF1 与 PARP2 催化结构域结合的共结构，结合 NMR 和生化数据，揭示了由 HPF1 和 PARP1 或 PARP2 的残基形成的复合活性位点。该催化中心的组装对于人类细胞 DNA 损伤后添加 ADP-核糖部分至关重要。为了响应 DNA 损伤和 NAD（+）-结合位点的占据，HPF1 与 PARP1 或 PARP2 的相互作用通过 PARP 蛋白内运作的变构网络得到增强，从而在诱导 DNA 损伤方面提供额外水平的调节回复。

冷冻电子显微镜

为了了解 PARP 酶识别染色质内 DNA 断裂的分子机制，Bilokapic 等人（2020）确定了与核小体结合的人 PARP2-HPF1 的冷冻电镜结构。这表明 PARP2-HPF1 桥接 2 个核小体，断裂的 DNA 排列在适合连接的位置，揭示了修复双链 DNA 断裂的第一步。这种桥接会引起 PARP2 的结构变化，从而发出催化结构域 DNA 断裂识别的信号，从而允许 HPF1 结合和 PARP2 激活。Bilokapic et al.（2020）得出的结论是，活性PARP2通过不同的构象状态循环以交换NAD+和底物，这可能使PARP酶在与染色质结合的同时持续发挥作用。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据HPF1序列（GenBank AK000541）与基因组序列（GRCh38）的比对，将HPF1基因定位到染色体4q33。