OPITZ GBBB 综合征；GBBB

OPITZ GBBB 综合征，X染色体连锁
奥皮兹综合症；OS
OPITZ 综合征，X染色体连锁；OSX
伴有食管异常和尿道下裂的超远距
尿道下裂综合征
外眦-尿道下裂综合征
OPITZ GBBB 综合征，I 型，前；GBBB1，前
OPITZ-G 综合征，I 型，以前；OGS1，前
OPITZ BBBG 综合征，I 型，前；BBBG1，前

有证据表明 X 染色体连锁 Opitz GBBB 综合征（GBBB）是由染色体 Xp22 上的 MID1 基因（300552）突变引起的。

▼ 说明

Opitz GBBB综合征（GBBB）是一种先天性中线畸形综合征，其特征为眼距过远、尿道下裂、唇裂/腭裂、喉气管食管异常、肛门闭锁、发育迟缓和心脏缺陷（So et al., 2005）。

▼ 命名法

Opitz GBBB 综合征首次被报道为 2 个孤立的实体：BBB 综合征和 G 综合征；随后有关 BBB 和 G 综合征在同一亲属中分离的家庭的报告表明，它们代表一个单一的实体。

Opitz GBBB 综合征的常染色体显性形式，称为 GBBB2，被对应到染色体 22q11（Robin 等人，1995）。后来的报道表明，该疾病的特征与Teebi hypertelorismsyndrome-1（TBHS1；145420）；这两种疾病均被发现是由 SPECC1L 基因突变引起的，并且被认为是相同的。常染色体疾病在 OMIM 中称为 TBHS1。

▼ 临床特征

Opitz 等人（1969）描述了 4 兄弟患有远距症、食道和吞咽机制的神经肌肉缺陷、声音嘶哑、尿道下裂、隐睾、阴囊裂，其中一人患有肛门闭锁。另外两个兄弟也因渴望而死。父母没有血缘关系。这位母亲被认为患有轻微的耻辱，例如距离过远，直到 11 个月大时吞咽液体都有困难，当时舌系带（至少有 1 个受影响的儿子也存在）被切除。除了一名患有亚瑟综合症（先天性耳聋和色素性视网膜炎）和一名像母亲一样有吞咽困难的姐妹外，四名姐妹均健康。按照他的做法，Opitz 等人（1969）以他观察到该病症的家庭将这种病症命名为“G 综合征”。

Kasner 等人（1974）描述了一位出生于该家庭的致命女性，最初由 Opitz 小组报道。Arya等人（1980）报告了第二例女性死亡病例，她是原G兄弟的侄女。

Robin et al.（1995）描绘了来自第5家庭的受影响兄弟姐妹的X染色体连锁GBBB；两人的眼睛间距都很大，哥哥也修复了唇裂，并因喉气管裂而需要进行气管切开术。

Robin 等人（1996）比较了 X染色体连锁的表型特征和以前指定的 Opitz GBBB 综合征的常染色体形式，这里称为 Teebi 综合征-1（参见 145420）。他们发现鼻孔前倾和咽后裂只出现在X染色体连锁形式中。然而，该综合征的所有其他表现，例如距离过远、吞咽困难、尿道下裂和发育迟缓，都发生在两者中。

同卵双胞胎在 GBBB 家族中异常常见，可能是该缺陷的一种表现。早期致死的异常严重病例是双胞胎（Opitz，1996）。

De Silva等（1998）报道了一个患有X染色体连锁Opitz综合征的家庭，其中64岁的祖母因食管反流和咽部运动障碍而出现复发性吸入性肺炎，最初诊断为该综合征。

Jacobson等人（1998）回顾了Opitz综合征中的先天性心脏病和泌尿生殖系统异常的范围。他们报道了一名患有这种疾病的婴儿，并伴有复杂的先天性心脏病（右心室双出口伴肺动脉闭锁、室间隔错位、右侧主动脉弓伴左动脉导管）和膀胱外翻。以前没有报道过这些缺陷与奥皮茨综合征有关。由于两者都是中线缺陷，他们进一步将 Opitz 综合征描述为中线发育障碍。

Brooks et al.（1998）描述了一名 43 岁女性的垂体大腺瘤和颅骨骨瘤，她是一名患有典型 Opitz 综合征男孩的母亲，她本人也是一个明显的杂合子。她有外眦赘皮、鼻孔前倾，并且有频繁的呼吸道和泌尿道感染史。她的儿子患有远距症、双侧唇裂和腭裂、尿道下裂和吞咽困难，并伴有多次吸入性肺炎发作。连锁分析表明该家系存在X染色体连锁遗传（Robin et al., 1995）。Brooks等人（1998）得出结论，颅骨骨瘤与生长激素分泌过多无关，因此颅骨骨瘤和可能的垂体肿瘤应包括在Opitz GBBB综合征的鼻窦造影中。

De Falco等人（2003）回顾了迄今为止报道的所有MID1突变的Opitz综合征患者，证实距离过远和尿道下裂是最常见的表现，几乎存在于所有个体中。喉气管食管缺陷也是常见的异常，所有 MID1 突变的男性患者都有表现。先天性心脏和肛门异常的发生率低于文献报道的频率。De Falco等人（2003）将肢体缺陷纳入Opitz综合征的临床概要中，因为他们发现MID1突变的患者表现出并趾。

Pinson等人（2004）发现9名MID1突变患者中有4名存在蚓部发育不全或发育不全，其中1名患者无发育迟缓，并提出这是一个重要的临床特征，即使在没有智力障碍的患者中也应常规检查。

Funke等人（2006）介绍了Opitz综合征并发先天性乳糜胸的病例（603523），即胸膜腔内的淋巴液聚集。母亲有明显的远距离行为。男孩还患有双侧唇腭裂、眼距过远、尿道下裂、右侧隐睾、左侧鞘膜积液、寡妇峰、前额突出、耳朵位置低且后角、鼻梁平坦、宽阔。MID1 未检测到突变。该患者接受了奥曲肽（一种生长抑素类似物）的治疗，该药物已被证明对治疗先天性乳糜胸病例有效（Goto et al., 2003；Young et al., 2004），难治性术后乳糜胸（Clarke et al., 2005），甚至Noonan综合征中的肠淋巴管扩张（163950）（Strehl et al., 2003）。

▼ 发病机制

Trockenbacher et al.（2001）表明MID1基因突变导致蛋白磷酸酶2A（PP2CA；PP2CA；催化子单元）的显着积累。176915），一个中央细胞调节器。这种积累是由 MID1 蛋白的 E3 泛素连接酶活性受损引起的，MID1 蛋白通常通过与其 α-4 调节子单元结合而靶向 PP2CA 进行降解，这一点在来自 Opitz 综合征胎儿的胚胎成纤维细胞系中得到了证明。升高的 PP2A 催化子单元引起微管相关蛋白的低磷酸化，这是与 Opitz 综合征表型一致的病理机制。PP2A的α-4调节子单元也称为免疫球蛋白结合蛋白1（IGBP1; 300139）。Trockenbacher等（2001）指出IGBP1基因与FG综合征（305450）在Xq13中对应到相同的连锁区间。与 Opitz 综合征类似，FG 综合征的特点是智力低下合并肛门闭锁、先天性心脏缺陷和特征性面容。Trockenbacher等（2001）推测IGBP1在FG综合征的发病机制中发挥作用。

▼ 测绘

Verloes et al.（1995）报道了一个大谱系，其中 Opitz GBBB 综合征与 X 染色体的中心周倒位共分离：inv（X）（p22.3q26）。这表明 GBBB 存在真正的 X 染色体连锁形式，其表型与其常染色体对应物没有差异。

在一项对多个诊断为 Opitz BBBG 综合征的家庭的研究中，Robin 等人（1995）发现 3 个家庭中 DXS987 与 Xp22 存在连锁，零重组时 Lod 得分为 3.53，并在 5 个家庭中发现与 22q11 上的 D22S345 存在连锁。 .2，零重组时的对数值为 3.53。他们发现这些家族之间没有表型差异，并将对应到 Xp22 的疾病指定为 Opitz BBBG 综合征 I 型，将对应到 22q11 的疾病指定为 Opitz BGGG II 型。原始G家族（Opitz et al., 1969）通过与Xp22的连接图谱显示。

尽管 Opitz 综合征对应到 Xp22 的区域与颅额鼻发育不良（304110）大致相同，但 Muenke（1996）得出结论，它们代表不同的位点。

▼ 遗传

Opitz（1987）引用了Stevens和Wilroy（1986）的工作，认为BBB综合征是一种X染色体连锁显性障碍。

Robin等（1995）通过连锁分析发现Opitz等（1969）原始G家族中的G综合征是一种X染色体连锁障碍。

▼ 诊断

产前诊断

Hogdall等（1989）在妊娠19周时通过超声显示距离过远和尿道下裂诊断为BBB综合征。谱系显示，3代受影响个体的模式与X染色体连锁遗传一致，但在杂合雌性中表达较少。

▼ 分子遗传学

Quaderi等人（1997）在3个Opitz综合征家族中发现了MID1基因的突变：涉及甲硫氨酸密码子的3-bp缺失（300552.0001）、导致8个氨基酸添加的24-bp重复（300552.0002）和1个氨基酸的重复。 -bp插入导致移码并丢失101个氨基酸残基（300552.0003）。所有这些突变都发生在 MID1 基因的 C 末端区域。

Cox等人（2000）在15名Opitz综合征患者中发现了MID1基因的7个新突变，其中2个破坏了该蛋白的N末端。其中最严重的是glu115到ter（E115X；300552.0005），预计会在 B框基序之前截断该蛋白质。另一个突变，leu626 变为 pro（L626P；300552.0004），代表了迄今为止报道的最多的C端改变。2个N末端突变体的绿色荧光蛋白（GFP）融合结构没有显示出细胞质聚集的证据，表明这一特征对于X染色体连锁Opitz综合征不是特有的。

Pinson 等人（2004）在 14 名 Opitz 综合征患者的 MID1 基因中发现了 1 个先前报道的突变和 5 个新突变。

De Falco 等人（2003）将 63 名男性个体称为散发性或家族性 X 染色体连锁 Opitz 综合征的实例，他们在 11 名男性个体中发现了 MID1 基因的新突变。这些突变分散在整个基因中，尽管更多的是在3素数区域。MID1 突变的低频率和表型的高变异性表明其他基因也参与了 OS 的病因。

▼ 基因型/表型相关性

So et al.（2005）在 70 名临床诊断为 Opitz 综合征的患者中比较了有和没有 MID1 突变的患者的表型，以确定这些组中是否存在不同的临床模式。他们发现了 10 个新突变，其中 5 个在家族病例中检测到，2 个在散发病例中检测到，3 个在不清楚该疾病是家族性还是散发性的家庭中检测到。X染色体连锁携带MID1突变的Opitz综合征患者比之前研究报告的携带MID1突变的患者受到的影响要轻一些，特别是在功能显着的神经系统、喉气管食管（LTE）、肛门和心脏异常方面。与没有突变的患者相比，MID1 突变患者的轻微异常更为常见。与男性 MID1 突变携带者相比，女性 MID1 突变携带者的表型较温和，最常见的表现是两性的远距性。作者发现，他们观察到的大多数异常与 MID1 突变类型无关，但 LTE 畸形可能除外。So等人（2005）证明了Opitz综合征的严重程度和表现范围广泛，他们强调，携带MID1突变的X染色体连锁Opitz综合征患者所受到的影响可能比以前报道的要轻。

▼ 历史

关于G综合征是X染色体连锁隐性遗传还是男性偏好的常染色体显性遗传，长期以来一直存在分歧。从《人类孟德尔遗传》第三版（1971年）到第七版（1986年），该疾病被列入X染色体连锁目录。尽管最初的家谱与X染色体连锁或常染色体显性遗传一致，但随后报告中的男性间遗传表明该疾病是常染色体显性遗传。Opitz（1987）对他的原生家庭进行了追踪，并提供了大量未发表的案例信息。最后，他写道：“我们再次请求将 G 综合征从目前 X 染色体连锁目录（人类孟德尔遗传）中的条目移至常染色体显性部分，因为现在有充分的证据表明男性存在在新提及的命题中，女性参与的男性遗传几乎与男性参与一样常见（但通常不太严重）。' Robin et al.（1995）发现了 X染色体连锁和常染色体显性（见 145420）形式的证据这种紊乱。