Y 染色体上普遍转录的四肽重复基因；UTY

UTY1
赖氨酸特异性脱甲基酶 6C；KDM6C

HGNC 批准的基因符号：UTY

细胞遗传学定位：Yq11.221 基因组坐标（GRCh38）：Y:13,233,895-13,480,670（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Greenfield et al.（1996）描述了小鼠y染色体连锁基因Uty，该基因广泛表达并编码四肽重复（TPR）蛋白。TPR 基序存在于多种功能不同的蛋白质中，并且被认为介导蛋白质-蛋白质相互作用。5.5-kb Uty 转录物编码一个 1,186 个氨基酸的蛋白质，其 N 末端有 8 个 TPR 基序。有关 UTY 的 X染色体连锁同源物的描述，请参见 300128。

Lahn和Page（1997）利用Northern印迹分析在人类脾脏、胸腺、前列腺、睾丸、肠、结肠和白细胞中检测到至少2个UTY转录本，而在卵巢中几乎没有表达。

Laaser等人（2011）通过对从人类造血细胞、白血病母细胞和原代人类成纤维细胞获得的PCR产物进行测序，孤立出622个UTY克隆。转录本分析揭示了 90 个新的剪接事件，除了 3 个先前报道的主要变异之外，这些事件组合成 284 个新的转录本。统计分析揭示了大量推定的 UTY 蛋白，其大小范围为 37 至 1,444 个氨基酸。最长的蛋白质具有 N 端信号肽，随后是被跨膜片段分割的 TPR 结构域、非结构化区域、α/β 折叠、JmjC 型赖氨酸脱甲基酶结构域和 C 端高音谱号锌指主题。选择性剪接优先修饰 UTY 蛋白的 TPR 结构域、中心区域和 C 末端。假定的信号肽、JmjC 结构域和 α/β 折叠主要是保守的，在罕见的变体中 JmjC 结构域被删除。

▼ 基因结构

Shen等（2000）通过引物步移法对UTY1基因进行了完整测序，发现其含有20个外显子。

Laaser et al.（2011）确定UTY基因至少有50个外显子。3-prime UTR 具有多个聚腺苷酸化信号。

▼ 测绘

Greenfield et al.（1998）报道人类UTY基因定位于5C带。已知该条带包含一个或多个在精子发生中发挥作用的基因和 Y 特异性生长基因。

▼ 生化特征

Walport et al.（2014）以1.8埃分辨率确定了与其共底物2-酮戊二酸结合的人KDM6C亚型3的催化C端部分（残基878至1347）的晶体结构。结构显示KDMC6C的JmjC和锌结合结构域与KDM6A（UTX）和KDM6B（611577）的类似区域高度相似。

▼ 基因功能

Laaser等人（2011）利用酵母2-杂交和免疫共沉淀分析发现，人UTY变体的中心片段（氨基酸278至672）由2个高频框式外显子（外显子12/13b和15/16）编码26人与AIP（605555）和GNB2L1（176981）进行了互动。

Walport et al.（2014）发现重组KDM6C C端片段将2-酮戊二酸转化为琥珀酸，并将组蛋白H3（见602810）肽中的三甲基赖氨酸转化为二甲基赖氨酸。然而，KDM6C 活性显着低于其他 KDM6 酶。突变分析表明，用 KDM6A 和 KDM6B 中发现的 ile1214 替换 KDM6C 中的 pro1214，可显着提高 KDM6C 的催化活性。全长野生型 KDM6C 在 HeLa 细胞中的表达不会导致 H3 lys27 三甲基化的整体减少，但会增加 ANF（NPPA；108780）记者5倍。

Dutta等人（2016）利用组织重组实验表明，小鼠前列腺中Nkx3.1（602041）功能的丧失导致前列腺分化必需基因的下调和前列腺中正常表达的基因的上调。Nkx3.1 在完全分化的非前列腺上皮中的功能获得足以在放置在肾囊下的移植物中重新特异性为前列腺。在人类前列腺细胞中，这些活性需要NKX3.1与G9A甲基转移酶（EHMT2；604599）通过NKX3.1同源域并通过UTY等靶基因的激活介导。Dutta et al.（2016）提出NKX3.1-EHMT2-UTY转录调控网络对于前列腺分化至关重要，该网络的破坏容易导致前列腺癌。

▼ 分子遗传学

Foresta等人（2000）报道了AZFa区域的完整序列图（见415000）、AZFa基因的基因组结构，以及173名具有明确生精改变的不育男性的缺失分析。9例患者发现缺失：6例仅删除DBY（400010），DFFRY（USP9Y；400005）仅在1个中，且各1个缺少USP9Y-DBY或DBY-UTY。没有患者仅仅缺乏UTY。缺乏 DBY 的患者表现出仅支持细胞综合征或严重的精子生成不足。作者认为 DBY 和 USP9Y 在生精过程中发挥关键作用。

Shen等（2000）利用变性HPLC，筛选了五大洲代表性雄性的UTY1、SMCY（426000）、DBY和DFFRY基因的多态性标记。在 3 个基因的编码区中发现了核苷酸多样性，但在 DBY 中未观察到。与大多数常染色体基因一致，非编码区的多样性估计比编码区高约 2 至 3 倍。成对核苷酸错配分布将人口扩张的发生追溯到大约 28,000 年前。

体细胞突变

Gozdecka et al.（2018）证明，UTX（300128）通过非催化功能抑制髓系白血病的发生，这一特性与其催化失活的 Y 染色体旁系同源物 UTY 具有相同的特性。与此相一致的是，Gozdecka 等人（2018）在多种人类癌症中证明了 KDM6A 和 UTY 的伴随丢失/突变。从机制上讲，全局基因组分析显示 H3K27 三甲基化仅发生微小变化，但 H3K27 乙酰化和染色质可及性发生显着的双向变化；H3K4 单甲基化修饰的主要丢失；ETS（参见 ETS1, 164720）和 GATA 因子（参见 GATA2, 137295）结合的改变；UTX 丢失后基因表达发生改变。通过整合蛋白质组学和基因组分析，Gozdecka 等人（2018）将这些变化与 ATP 依赖性染色质重塑的 UTX 调节、COMPASS 复合体的协调以及急性髓系白血病（AML；AML；601626）。Gozdecka 等人（2018）得出的结论是，他们的发现确定了 UTX 通过抑制致癌 ETS 和上调肿瘤抑制 GATA 程序来抑制 AML 的双重作用。