溶质载体家族 41（镁转运蛋白），成员 1; SLC41A1
HGNC 批准基因符号：SLC41A1
细胞遗传学定位：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:205,789,095-205,813,198（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC41A1是一种Mg（2+）载体蛋白，介导镁流出（Kolisek et al., 2008），对于细胞镁稳态至关重要（Arjona et al., 2019）。
▼ 克隆与表达
Wabakken等人（2003）通过在白血病细胞系cDNA文库中搜索编码潜在跨膜和分泌蛋白的序列，然后进行EST数据库分析和睾丸cDNA文库的PCR，克隆了SLC41A1。推导的 513 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 56 kD。SLC41A1具有10个跨膜结构域、一个胞外N末端和2个与原核生物Mg（2+）转运蛋白MgtE家族的完整膜部分相似的结构域。Northern 印迹分析检测到 5-kb 转录物在心脏和睾丸中大量表达，在骨骼肌、前列腺、肾上腺和甲状腺中表达中等，在所有其他检查组织（包括造血组织）中表达较弱。
Goytain and Quamme（2005）克隆了小鼠Slc41a1。定量RT-PCR检测到小鼠Slc41a1在心脏中的表达量最高，其次是脑、肾和肝脏，在结肠和小肠中表达量较低。
Kolisek等人（2008）通过计算分析发现，人类SLC41A1被预测为一种完整的细胞膜蛋白，具有10个假定的跨膜结构域，并且N端和C端均位于细胞内。共聚焦免疫定位和分级分析证实，FLAG 标记的 SLC41A1 特异性定位于转染 HEK293 细胞的质膜。
Hurd等（2013）发现SLC41A1在人肾的远曲小管、邻近黄斑致密区的小管以及升肢粗管段中表达。作者指出，这种定位与在肾结核（NPHP）和 NPHP 样疾病患者中观察到的囊肿发生区域一致（参见 NPHPL2, 619468）。
Arjona 等人（2019）指出，斑马鱼和人类 SLC41A1 具有 77% 的氨基酸一致性。10个跨膜结构域在斑马鱼、小鼠、大鼠和人SLC41A1中均高度保守，形成Mg（2+）选择性孔的Px6GN和P（D/A）x4Px6D基序在斑马鱼中100%相同、小鼠、大鼠和人类 SLC41A1。定量RT-PCR分析表明，slc41a1在斑马鱼组织中广泛表达，且表达呈Mg（2+）依赖性。免疫细胞化学分析表明，表位标记的小鼠Slc41a1在转染的MDCKI细胞的基底外侧质膜上表达。在细胞内结构（可能是囊泡或高尔基体）中也检测到了它。
▼ 基因功能
Goytain and Quamme（2005）表明非洲爪蟾卵母细胞中表达的小鼠Slc41a1介导可流变的、电压依赖的、不与Na+或Cl-偶联的饱和Mg（2+）吸收。Slc41a1还转运Mg（2+）、Sr（2+）、Zn（2+）、Cu（2+）、Fe（2+）、Co（2+）、Ba（2+）和Cd（2+） ）。非选择性阳离子La（3+）消除了Mg（2+）的吸收。低镁饮食小鼠的肾脏、结肠和心脏中 Slc41a1 mRNA 的表达上调。
Kolisek et al.（2008）利用二维SDS-PAGE表明，当人SLC41A1在HEK293细胞中过表达时，质膜定位的人SLC41A1形成蛋白质复合物。人SLC41A1的表达恢复了Mg（2+）转运蛋白基因被破坏的沙门氏菌的生长，表明SLC41A1具有Mg（2+）转运蛋白的功能。对过表达SLC41A1的HEK293细胞的分析证实，SLC41A1作为Mg（2+）载体蛋白发挥作用，并增加镁流出能力。进一步分析表明，SLC41A1活性对温度敏感，但对通道介导的Mg（2+）转运抑制剂六氨钴（III）不敏感。
Arjona等人（2019）通过分析表达小鼠Slc41a1的HEK293细胞，发现小鼠Slc41a1促进转染HEK293细胞中Mg（2+）的排出。Slc41a1介导的Mg（2+）转运不依赖于Na+。
▼ 基因结构
Wabakken et al.（2003）确定SLC41A1基因包含10个编码外显子，跨度至少为121 kb。
▼ 测绘
Wabakken et al.（2003）通过基因组序列分析，将SLC41A1基因定位到染色体1q31-q32。Goytain and Quamme（2005）将小鼠Slc41a1基因定位到染色体1E4。
▼ 分子遗传学
2名同胞，父母为意大利近亲（F438家族）所生，患有肾结核样肾病-2（NPHPL2；Hurd et al.（2013）在SLC41A1基因（610801.0001）中发现了一个纯合剪接位点突变（619468）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该突变导致跨膜螺旋的框内缺失。转染该突变的细胞的体外功能表达研究表明，它完全阻断了Mg（2+）转运。研究结果表明，肾脏Mg（2+）稳态缺陷可导致肾小管缺陷。Hurd et al.（2013）指出，SLC41A1 是第一个被鉴定为引起 NPHP 相关疾病的转运蛋白，具有可能的治疗意义。
▼ 动物模型
Hurd et al.（2013）发现，斑马鱼中slc41a1基因的吗啡啉敲除会导致腹侧身体弯曲、脑积水和囊性肾，类似于其他NPHP基因敲除时观察到的缺陷。
Arjona et al.（2019）发现，敲除slc41a1会导致斑马鱼肾脏Mg（2+）消耗，导致Mg（2+）缺乏。slc41a1敲除斑马鱼中的小鼠Slc41a1表达恢复了Mg（2+），表明斑马鱼和哺乳动物Slc41a1的功能等效。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 肾痨样肾病2（1家族）
SLC41A1，c.698G-T
2名同胞，父母为意大利近亲（F438家族）所生，患有肾结核样肾病-2（NPHPL2；Hurd et al.（2013）在SLC41A1基因第6号外显子的保守剪接接受位点发现了纯合的c.698G-T颠换（G223V），导致第6号外显子发生跳跃突变。通过纯合性作图和外显子组测序相结合，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。100 名欧洲裔美国对照者或 80 名种族匹配对照者中不存在该突变。该突变导致跨膜螺旋的框内缺失。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 SLC41A1 表达几乎完全丧失。转染该突变的细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白正常定位于细胞表面，但几乎不具有功能性Mg（2+）转运活性，与功能丧失一致。
