含缬草素的蛋白质；VCP
CDC48，酵母，同源物
p97
HGNC 批准的基因符号：VCP
细胞遗传学定位：9p13.3 基因组坐标（GRCh38）：9:35,056,064-35,072,625（来自 NCBI）
▼ 说明
VCP基因编码含有valosin的蛋白质，这是一种普遍表达的多功能蛋白质，是AAA+（与各种活性相关的ATP酶）蛋白质家族的成员。它涉及多种细胞功能，从细胞器生物发生到泛素依赖性蛋白质降解（Weihl 等人总结，2009）。
▼ 克隆与表达
网格蛋白是一种结构蛋白，存在于包被的小凹和囊泡、细胞器中，这些细胞器对于膜运输功能（例如内吞作用和高尔基体分选）很重要。100-kD 蛋白质，被早期研究人员命名为含缬洛辛蛋白或 VCP，是一种与网格蛋白复合的结构蛋白（参见 118960）。VCP 是酵母 cdc48p 的同源物，并且是一个家族的成员，该家族包括参与囊泡运输和融合、26S 蛋白酶体功能和过氧化物酶体组装的推定 ATP 结合蛋白（Pleasure 等，1993）。VCP是从猪（Koller and Brownstein, 1987）和小鼠（Egerton et al., 1992）中克隆出来的。Druck 等人（1995）克隆了人类 cDNA 的一部分。
Cloutier et al.（2013）指出，推导的806个氨基酸的VCP蛋白包含一个N端结构域，随后是一个接头区域、一个ATP酶结构域、第二个接头区域、第二个ATP酶结构域和一个C端结构域。N 端结构域由双 psi 桶超折叠和 4 链 β 桶组成，每个 ATPase 结构域由 Walker A 和 B 基序以及 4-α-螺旋束组成。VCP 通过磷酸化和乙酰化以及赖氨酸甲基化进行广泛修饰。
▼ 生化特征
冷冻电子显微镜
Banerjee 等人（2016）报道了在存在和不存在变构抑制剂的情况下 ADP 结合的全长六聚体野生型 p97 的冷冻电镜结构，分辨率分别为 2.3 和 2.4 埃。Banerjee et al.（2016）还报道了 p97 的 3 种不同的、共存的功能状态的冷冻电子显微镜结构（分辨率分别约为 3.3、3.2 和 3.3 埃），其中占据 0、1 或 2 个腺苷 5- 分子每个原体prime-O-（3-硫代三磷酸）（ATP-γ-S）。仅当 ATP-γ-S 与原聚体的 D1 和 D2 结构域结合时，才会观察到分子结构的大螺旋状变化，以及 N 末端结构域的向上位移。这些冷冻电子显微镜结构以原子分辨率建立了 p97 中核苷酸驱动的结构变化的序列。他们还阐明了变构小分子抑制剂与 p97 的结合模式，并说明了抑制剂在 D1 和 D2 结构域之间的界面上的结合如何阻止 p97 功能所需的构象变化的遗传。
Twomey 等（2019）报道了酵母 Cdc48 ATPase 与 Ufd1（601754）/Npl4（606590）和多泛素化底物复合物的冷冻电镜结构。结构表明 Cdc48 复合物通过展开泛素分子来启动底物加工。展开的泛素分子与 Npl4 结合，并通过两个六聚体 ATP 酶环投射其 N 末端片段。第二个环的孔环形成阶梯，充当传送带以将多肽移动通过中心孔。
Cooney 等人（2019）报道了 Cdc48 与转换因子蛋白和天然底物复合物的 3.7 埃分辨率结构。Cdc48 通过采用底物结合残基的螺旋结构来接合底物，该残基延伸穿过两个 ATP 酶环的中心孔。Cooney 等人（2019）得出的结论是，他们的发现表明了 Cdc48 和其他 AAA+ ATP 酶之间蛋白质易位的统一交接机制。
▼ 基因结构
Johnson et al.（2010）指出VCP基因包含17个外显子。
▼ 测绘
Druck等人（1995）使用部分人类VCP cDNA来探测一组体细胞杂交DNA，并将VCP基因定位到染色体9pter-q34。
Hoyle et al.（1997）通过数据库分析，鉴定出与小鼠3-prime非翻译区有80%同一性的人类表达序列标签（EST）。他们针对该 EST 设计了引物，并对人类总 DNA 中的 127 bp 产物进行了扩增和测序。该产品仅在人类总 DNA 的 HindIII 消化中检测到 1 个片段，表明人类基因组中只有 1 个 VCP 序列。他们使用 127 bp 序列筛选人类 PAC 文库，然后进行 FISH 分析，将 VCP 基因定位到染色体 9p13-p12。他们将小鼠 Vcp 基因对应到小鼠染色体 4，并在小鼠 X 染色体上发现了一个可能的假基因。
VCP基因定位于染色体9p13.3（Johnson et al., 2010）。
▼ 基因功能
Ye et al.（2001）证明VCP（酵母中的CDC48和哺乳动物中的p97）是将内质网（ER）输出到细胞质中所必需的。尽管已知 CDC48/p97 在膜融合中与辅因子 p47 形成复合物，但 Ye 等人（2001）证明，其在内质网蛋白输出中的作用需要相互作用的伙伴 UFD1（601754）和 NPL4（606590）。AAA ATP 酶与 ER 膜上的底物相互作用，需要将它们作为多泛素化物质释放到细胞质中。
张等人（1999）创建了PTPH1（176877）的底物捕获突变体，该突变体主要在体外与VCP相互作用，但在细胞中不相互作用。PTPH1的双突变体磷酸酪氨酸含量显着降低，在体内特异性捕获VCP，并识别VCP的C端酪氨酸。免疫印迹分析表明野生型 PTPH1 特异性去磷酸化 VCP。张等人（1999）得出结论，PTPH1通过VCP去磷酸化来发挥对细胞生长的作用，酪氨酸磷酸化是VCP功能的重要调节因子。
Watts et al.（2004）总结说，VCP与多种重要的细胞蛋白途径有关，包括细胞周期、同型膜融合、核膜重建、有丝分裂后高尔基体重组装、DNA损伤反应、细胞凋亡抑制和泛素依赖性蛋白降解。Higashiyama et al.（2002）鉴定出果蝇VCP功能丧失突变体是扩展的多聚谷氨酰胺诱导的神经元变性的显性抑制因子。功能丧失突变体的抑制作用似乎不是由于抑制多谷氨酰胺聚集体形成而产生的，而是源于VCP功能丧失的程度。这表明 VCP 表达的基因剂量反应对其在扩展的多聚谷氨酰胺诱导的神经元变性中的功能至关重要。为了支持这一观点，VCP水平升高的转基因果蝇经历了严重的细胞凋亡，而纯合的VCP功能丧失突变体则胚胎致死。
Ye et al.（2004）发现VIMP（607918）将p97 ATPase（VCP）及其辅助因子UFD1/NPL4复合物募集到内质网，将错误折叠的蛋白质逆转位到胞质溶胶中。他们指出，所有逆向转位途径似乎都需要 p97 ATP 酶复合物的功能，该复合物可能为蛋白质移动到细胞质中提供一般驱动力。
Kittler等人（2004）利用核糖核酸内切酶制备的短干扰RNA（esiRNA）文库鉴定了细胞分裂所需的37个基因，其中之一是VCP。这 37 个基因包括几个剪接因子，敲低这些剪接因子会产生有丝分裂纺锤体缺陷。此外，还发现一种假定的核输出终止子可以在敲除后加速细胞增殖和有丝分裂进展。
Uchiyama等（2006）发现啮齿动物p37（610686）与细胞质中的p97形成复合物，并定位于高尔基体和内质网。HeLa 细胞中的小干扰 RNA 实验表明，p37 是高尔基体和 ER 生物发生所必需的。将抗 p37 抗体注射到细胞周期不同阶段的 HeLa 细胞中表明，p37 参与间期期间高尔基体和 ER 的维持以及有丝分裂末期的重新组装。在体外高尔基体重组实验中，p97/p37复合物表现出膜融合活性，需要p115（603344）-GM130（GOLGA2；602580） 网络共享和圈套 GS15（BET1L；615417）。VCIP135（VCPIP1）也是必需的，但其去泛素化活性对于p97/p37介导的活性来说是不必要的。
Ramadan et al.（2007）表明p97通过灭活染色质相关激酶Aurora B（604970）来刺激细胞核重构。在有丝分裂过程中，Aurora B 通过阻止染色体解凝和核膜形成来抑制细胞核重组。在有丝分裂退出期间，p97 在泛素化后与 Aurora B 结合，并将其从染色质中提取出来。这导致染色质上的 Aurora B 失活，从而允许染色质解凝和核膜形成。Ramadan 等人（2007）得出结论，他们的数据揭示了有丝分裂后调节细胞核重组的重要途径，并将泛素依赖性蛋白质提取定义为细胞核形成过程中 Cdc48/p97 活性的常见机制。
张等人（2007）利用染色质免疫沉淀分析表明，ELF2（619798）与MCF7人乳腺癌细胞中VCP基因的5-prime-侧翼序列特异性结合。MCF7 细胞中 ELF2 的敲低会降低 VCP 表达和细胞活力。免疫组织化学分析显示乳腺癌标本中 ELF2 表达与 VCP 表达和细胞增殖活性相关。
Mueller 等人（2008）使用人类细胞系，鉴定了错误折叠蛋白从内质网腔到胞质溶胶的逆转位或错位所需的蛋白质复合物的几种成分，以进行蛋白酶体依赖性降解。其中包括SEL1L（602329）、HRD1（SYVN1；608046）, derlin-2（DERL2; 610304），ATPase p97，PDI（P4HB；176790）、BIP（HSPA5；138120），钙联蛋白（CANX；114217）、AUP1（602434）、UBXD8（FAF2）、UBC6E（UBE2J1；616175）和OS9（609677）。
Cloutier等（2013）通过亲和纯化、SDS-PAGE和质谱分析发现HEK293细胞中表达的METTL21D（615260）与内源性VCP、ASPSCR1（606236）和UBXN6（611946）相互作用。体外甲基化测定表明，重组METTL21D甲基化VCP，该甲基化因VCP ATPase结构域1中的lys315突变而被消除。甲基化降低了 VCP ATPase 结构域 1 的活性，但对 VCP ATPase 结构域 2 的活性没有影响。 METTL21D 不会甲基化 ASPSRC1 或 UBXN6，但 ASPSRC1 的存在（而非 UBXN6）增强了 METTL21D 依赖性 VCP 甲基化。
在免疫沉淀研究中，Clemen et al.（2010）鉴定出了strumpellin（KIAA0196；601657）作为VCP的有约束力的合作伙伴。在 IBMPFD1（167320）患者的肌肉组织以及各种肌原纤维肌病和亨廷顿病（HD；HD；143100）。这些发现表明，strumpellin 与 VCP 一样，可能在各种蛋白质聚集疾病中发挥作用。
Maric et al.（2014）表明，由Cdc45（603465）/Mcm（参见MCM7, 600592）/GINS（参见610608）组成的CMG解旋酶在酿酒酵母染色体复制的最后阶段被泛素化，特别是在它的 Mcm7 子单元。酵母 FBOX 蛋白 Dia2 对于体内 CMG 泛素化至关重要，并且 SCF（Dia2）泛素连接酶（参见 603134）对于体外 S 期酵母细胞提取物中其 Mcm7 子单元上的 CMG 泛素化也是必需的。Maric 等人（2014）得出结论，他们的数据确定了芽殖酵母中解旋酶分解的 2 个关键特征。首先，FBOX 蛋白 Dia2 具有重要作用，它驱动其 Mcm7 子单元上的 CMG 解旋酶泛素化。其次，需要 Cdc48 分离酶将泛素化的 CMG 分解为其组成部分。一旦与 GINS 和 Cdc45 分离，Mcm2-7 六聚体就不太稳定，因此 CMG 解旋酶的所有子单元都会从新复制的 DNA 中丢失。
Moreno 等人（2014）提出的证据与以下观点一致：由于 p97/VCP/CDC48 蛋白重塑剂的作用，复制体成分 MCM7 的多泛素化导致其在会聚的终止叉处解体。作者使用非洲爪蟾卵提取物表明，阻断多泛素化会导致活性解旋酶与复制染色质的长时间关联。MCM7子单元是活性解旋酶中唯一被发现在复制终止过程中被多泛素化的组分。观察到的多泛素化之后是依赖于 p97/VCP 的活性解旋酶的分解。Moreno et al.（2014）得出结论，他们的数据提供了对真核DNA复制终止过程中复制体分解机制的深入了解。
Olmos et al.（2015）证明，运输-III（ESCRT-III）机制所需的内体分选复合物定位于人类细胞形成核膜中的环形融合位点，并且对于正确的有丝分裂后核细胞质区室化是必需的。ESCRT-III组分CHMP2A（610893）通过与CHMP4B（610897）结合定向形成核膜，并提供核膜重组所必需的活性。本地化还需要p97复合体（见601023）成员UFD1（601754）。Olmos 等人（2015）得出的结论是，他们的结果描述了 ESCRT 机制在细胞分裂中的新作用，并证明了参与拓扑等效有丝分裂膜重塑事件的机制的保守性。
Van Haaften-Visser 等人（2017）发现人 VCP 与 U2OS 骨肉瘤细胞胞质中的 ANKZF1（617541）相互作用，并且在 H2O2 诱导的氧化应激后，该复合物向线粒体易位。
Yasuda et al.（2020）证明，急性高渗应激下会形成含有蛋白酶体的核灶。这些焦点是瞬时结构，含有泛素化蛋白、VCP 和多种蛋白酶体相互作用蛋白，它们共同构成了蛋白水解中心。这些焦点降解的主要底物是无法正确组装的核糖体蛋白。值得注意的是，花生体焦点表现出液滴的特性。蛋白酶体的底物穿梭因子RAD23B（600062）和泛素化蛋白是蛋白酶体形成所必需的。从机理上来说，液-液相分离是由 RAD23B 的 2 个泛素相关结构域与由 4 个或更多泛素分子组成的泛素链之间的多价相互作用触发的。Yasuda et al.（2020）得出结论，他们的结果表明泛素链依赖性相分离诱导核蛋白水解区室的形成，从而促进蛋白酶体降解。
在体外研究中，Darwich et al.（2020）发现，VCP 通常充当源自阿尔茨海默病患者大脑的多泛素化磷酸化病理性 tau 原纤维的解聚酶（参见 AD, 104300）。该功能依赖于 ATP 和多聚泛素。
▼ 分子遗传学
包涵体肌病伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆
Watts et al.（2004）发现VCP错义突变是导致骨佩吉特病和额颞叶痴呆（IBMPFD）的包涵体肌病的原因。167320）。患有这种疾病的 13 个家庭中有 10 个在精氨酸 155 处发生了氨基酸变化，变为组氨酸、脯氨酸或半胱氨酸。VCP 的精氨酸-155 在所有检查的物种中的同源物中都是保守的，除了 2 线虫同源物（在该位置具有谷氨酰胺）之外。精氨酸-191 在所有检查的物种中都是不变的，精氨酸-95 仅在 2 个物种中被组氨酸取代。
Watts et al.（2004）提出，由于 IBMPFD 患者的生存能力较晚，因此所鉴定的突变不会破坏细胞周期或细胞凋亡途径。他们提出，VCP 突变通过损害泛素结合并靶向类似的细胞途径或蛋白质而导致佩吉特骨病。他们认为进行性神经元变性与蛋白质质量控制和泛素蛋白降解途径有关。Watts et al.（2004）的结论是，由于IBMPFD是一种显性进行性综合征，因此他们发现的突变可能相对微妙，而衰老、氧化应激和内质网应激可能定义了IBMPFD表型变得明显的阈值。
Weihl et al.（2006）的体外功能表达研究表明，转染突变体R155H（601023.0001）和R95G（601023.0004）蛋白的细胞中弥漫性和聚集性泛素结合物显着增加，并表现出内质网相关降解功能受损（ERAD），以及扭曲的ER结构。
Ju et al.（2008）发现，在具有 IBMPFD 相关突变的人类细胞中，与野生型相比，用蛋白酶体抑制剂处理会导致细胞死亡增加和核周泛素化蛋白增加，但没有明显的聚集体。突变细胞中聚集蛋白的表达不会导致包涵体或聚集体的正确形成。在体内突变小鼠肌纤维中观察到类似的缺乏包涵体形成。进一步的研究表明，突变型 VCP 捕获聚集蛋白，但未能将它们释放到聚集体或包涵体中。当与 HDAC6（300272）（一种促进聚集体形成的 VCP 结合蛋白）共表达时，这种情况发生了逆转。Ju et al.（2008）得出结论，VCP基因的突变损害了聚集蛋白的正常清除。
额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 5
Johnson等人（2010）利用外显子组测序发现了VCP基因的杂合突变（R191Q；601023.0006）意大利家庭的 4 名受影响成员患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6（FTDALS6；613954）。对 210 例家族性 ALS 病例和 78 例尸检证实的 ALS 病例进行 VCP 基因筛查，在 4 名患者中发现了 3 个额外的致病性 VCP 突变（601023.0001、601012.0008 和 601023.0009）。研究结果扩大了与 VCP 突变相关的表型，将经典的 ALS 包括在内。
Wong等人（2018）在3名无血缘关系的荷兰成人FTD行为变异患者（613954）中发现了VCP基因的杂合错义突变（R159S、601023.0013、T262S和M158V）（613954）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有进行变体的功能研究。2例患者（患者2和患者3）尸检显示额叶明显萎缩，伴有神经元缺失和神经胶质增生，以及神经元核内包涵体（NII）、短营养不良神经突（DN），TDP43和p62免疫染色阳性（SQSTM1；601530）。一些过度磷酸化的tau蛋白（MAPT；157140）1名患者观察到无淀粉样蛋白斑块沉积，另一名患者观察到多个淀粉样蛋白斑块。罕见的 NII 显示 VCP 免疫染色阳性。病理结果与 FTLD-TDP D 亚型一致，尽管 2 名患者的病理结果的严重程度和分布有所不同。
Darwich et al.（2020）在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有 FTD 行为变异且无肌病、骨病或运动神经元疾病体征的成年患者中，发现了相同的杂合错义突变（D395G；601023.0014）。取代发生在 D1 ATP 酶结构域的盖子子结构域中的保守残基处。这种突变是通过靶向全外显子组或全基因组测序发现的，在两个家族中都与疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。1例患者神经病理检查显示额叶萎缩、神经元空泡化、大量磷酸化tau蛋白（MAPT；157140）聚集体与阿尔茨海默病患者中观察到的神经原纤维缠结（NFT）相同（参见例如AD，104300）。两个家族均不存在 MAPT 突变。空泡和 NFT 的分布呈负相关：空泡在枕叶皮质中更为突出，显示出最小的神经变性，而 NFT 在额叶区域和其他区域中更为突出，显示出脑萎缩、神经元损失和反应性神经胶质增生。TDP43（605078）、β-淀粉样蛋白（APP；104760）、SNCA（163890）、朊病毒蛋白（PRNP；176640）未观察到聚集体。脑成像研究证实了 tau 蛋白的病理分布。体外功能表达研究表明，与对照相比，D395G 突变导致 ATP 酶活性降低，最大酶速度降低 30%，这与亚等位性突变一致。其他体外研究表明，VCP 通常充当阿尔茨海默病患者大脑中多泛素化磷酸化病理性 tau 原纤维的解聚酶。具有 D395G 突变的细胞细胞内 tau 聚集体增加，表明这种特定突变会损害病理性 tau 聚集体的周转，从而导致神经变性。当接种 AD 衍生的 tau 蛋白时，表达该突变的转基因小鼠表现出类似的病理性 tau 蛋白积累（参见动物模型）。Darwich等人（2020）强调了与这种突变相关的独特发病机制，并将这种疾病命名为“空泡tau蛋白病”（VT）。
Tyzack 等人（2019）检查了源自 2 个具有不同杂合 VCP 突变（R155C, 601023.0002 和 R191Q, 601023.0006）的人类诱导多能干细胞（iPSC）系的运动神经元，并发现 FUS 的核到细胞质定位减少（ 137070）与对照组相比，运动神经元分化过程中的蛋白质。Tyzack等人（2019）还发现，VCP基因（A232E；A232E；601023.0003）。这种减少在具有 SOD1（147450）G93A 突变的小鼠中没有观察到，其中 FUS 仍保留在细胞核中。Tyzack 等人（2019）接下来确定了与对照相比，散发性 ALS 个体死后脊髓组织中 FUS 核到细胞质错误定位的证据。Tyzack等人（2019）鉴定出FUS蛋白的RNA结合靶点后发现，FUS蛋白与SFPQ（605199）转录本中异常保留的内含子9广泛结合。与对照相比，这种异常的 SFPQ 转录物在具有杂合 VCP 突变的人类 iPSC 细胞系中增加。
Harley 等人（2020）发现，在源自具有杂合 VCP 突变的人 iPSC 细胞系的高度富集的脊髓运动神经元中，FUS 的核质比降低。FUS 的这种错误定位延伸到了神经元过程。Harley et al.（2020）假设FUS蛋白的核丢失可能会削弱其在mRNA前体剪接中的作用，并在神经退行性变中发挥作用。
2Y 型腓骨肌萎缩症
5名患有常染色体显性轴索夏科-马里-图思病2Y型（CMT2Y；Gonzalez et al.（2014）发现VCP基因杂合错义突变（E185K；616687）601023.0010）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，该变异损害了VCP的自噬功能，导致不成熟的自噬体积累。该变体的 ATP 酶功能正常。
VCP 突变的功能效应
Cloutier et al.（2013）发现VCP中的R155H（601023.0001）、R159H（601023.0007）和R191Q（601023.0006）突变并没有改变METTL21D对VCP的体外甲基化。然而，ASPSRC1 并不像野生型 VCP 那样增强含有这些突变的 VCP 的甲基化。
▼ 基因型/表型相关性
Mehta 等人（2013）分析了来自 27 个家族的 190 名个体的数据库中的临床和生化标志物，这些个体在 VCP 基因中存在 10 个错义突变。其中，145 名突变携带者出现症状，45 名突变携带者出现症状。最常见的临床特征（91% 的患者）是肌病性无力，平均年龄为 43 岁。52% 的患者患有佩吉特骨病，平均年龄为 41 岁。30% 的患者发生额颞叶痴呆，平均年龄为 55 岁。由于数量较少，很难建立显着的基因型-表型相关性。然而，与R155H突变（601023.0001）相比，R155C突变（601023.0002）患者的表型更严重，肌病和佩吉特病发病更早，生存率更低。27个家庭中至少有13人（8.9%）被诊断为ALS，其中10人具有R155H突变，5人（3%）被诊断为帕金森病。
Al-Obeidi 等人（2018）研究了来自 36 个家族的 231 名携带 15 种不同杂合 VCP 突变的个体。在这些人中，187 人有临床症状，44 人是症状前携带者。这组患者来自不同种族，包括欧洲人、巴西人、西班牙裔/阿帕奇人和非裔美国人。大多数（90%）有症状的患者出现肌病的平均年龄为43岁（范围20-70岁）。42% 的患者诊断出佩吉特骨病，平均发病年龄为 41 岁（范围为 23-65 岁），29.4% 的患者诊断为痴呆，平均发病年龄为 55.9 岁（范围为 30-65 岁）。 80 年）。如果可以确定，痴呆症包括社会行为和语言的变化，以及执行功能的丧失。16 例（8.6%）患者被诊断为伴有上、下运动神经元变性的 ALS。部分患者被诊断患有帕金森病（3.8%）或阿尔茨海默病（2.1%）。尽管 VCP 突变与三联征相关，但只有 10% 的患者具有肌病、骨病和痴呆这 3 个特征的全部特征。按突变类型分层后，没有明显的基因型/表型相关性，尽管与其他突变相比，R159C 突变与肌病发病年龄稍晚（57 岁）相关。没有进行变体的功能研究。作者强调了家族之间和家族内部巨大的表型异质性。
Schiava等人（2022）报告了来自24个国家194个家庭的234名有症状患者（70%男性）的VCP基因突变的临床和遗传数据。只有7名患者（2.9%）患有典型的肌病、骨病和痴呆三联征。影响下肢和/或上肢近端或远端肌肉的肌肉无力是 90.7% 患者的首发症状，并且在最后一次评估时除 1 名患者外的所有患者均出现该症状。28.2% 发生佩吉特骨病，21.2% 发生自主神经功能障碍，21.2% 发生下运动神经元体征，14.3% 发生额颞叶痴呆。在已识别的 57 个变体中，4 个（R155H, 601023.0001；R155C，601023.0002；R159H，601023.0007；和R93C）占患者的54.7%。外显子 5 和 3 代表热点。除一个突变外，所有突变都是错义的。没有突变与特定突变完全相关，但 R155C 在女性中更常见，表现出更严重的表型且发病更早。
▼ 动物模型
Weihl et al.（2007）发现过度表达R155H突变的转基因小鼠从6月龄开始以剂量依赖的方式逐渐变弱。肌肉病理异常，内部结构粗糙，空泡化，膜形态紊乱，caveolin-3（CAV3;）减少。601253）肌膜处的表达。甚至在动物表现出明显的虚弱之前，含泛素的蛋白质内含物和高分子量泛素化蛋白质就有所增加。这些发现表明蛋白质降解失调。
Custer 等人（2010）开发并表征了普遍表达野生型和致病型人类 VCP/p97 的转基因小鼠。表达带有R155H（601023.0001）或A232E（601023.0003）突变的VCP/p97的小鼠表现出进行性肌无力，并出现包括边缘空泡和TDP43（605078）病理在内的包涵体肌病。大脑显示出广泛的 TDP43 病理，骨骼显示出严重的骨质减少，并伴有椎骨和股骨的局灶性溶解和硬化病变。体外研究表明，突变的VCP引起NF-kappa-B（见164011）信号级联的不适当激活，这可能有助于包括肌肉、骨骼和大脑在内的多种组织的发病机制。
Darwich et al.（2020）发现表达VCP D395G（601023.0014）突变的转基因小鼠不会自发形成神经退行性表型，其大脑也没有表现出异常的tau蛋白（MAPT；157140）积累。然而，当用来自阿尔茨海默病患者的病理性tau蛋白刺激时（参见例如AD；104300），转基因小鼠的多个脑区出现病理性 tau 聚集物的积累。研究结果表明，具有这种 VCP 突变的神经元在某些情况下对病理性 tau 聚集的敏感性增加，导致下游神经变性。
Weiss 等人（2020）利用质谱分析表明，Vcp R155H 突变纯合子小鼠和 VCP 疾病患者的原代成肌细胞中神经酰胺水平均升高。外源性神经酰胺治疗可刺激 Vcp R155H 突变纯合小鼠的成肌细胞中的自噬，这是 VCP 疾病病理学的一个关键特征。抑制神经酰胺生物合成可减轻源自诱导多能干细胞（iPSC）的患者成肌细胞中 VCP 相关的自噬和 TDP43 病理。
▼ 等位基因变异体（14个选例）：
.0001 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6，包括
VCP、ARG155HIS
13个常染色体显性遗传包涵体肌病家系中，有7个家系伴有早发佩吉特病和额颞叶痴呆（IBMPFD1；167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第464位核苷酸处发现了G到A的转变，导致arg155到his的取代（R155H）。这种突变似乎是在几个单倍型背景下孤立出现的。
Viassolo et al.（2008）在意大利 IBMPFD 家族的 3 名受影响成员中发现了 R155H 突变的杂合性。所有 3 名患者均患有进行性包涵体肌病和快速进展的严重痴呆，但只有 1 名患者出现佩吉特病。
Weihl等人（2006）的体外功能表达研究表明，R155H突变蛋白正确组装成六聚体结构，并表现出正常的ATP酶活性。转染突变蛋白的细胞表现出弥散和聚集的泛素结合物显着增加，内质网相关降解（ERAD）功能受损，以及内质网结构扭曲。
Johnson 等人（2010）在 Watts 等人（2004）报道的家族成员中鉴定了 R155H 突变的杂合性，他们称该突变是由外显子 5 中的 853G-A 转变引起的。然而，Johnson等人（2010）报道的家庭成员患有典型的ALS（FTDALS6；613954）没有佩吉特病、肌病或额颞叶痴呆的证据。该患者尸检显示脑干和脊髓运动神经元丢失，幸存神经元中存在布尼纳小体，TDP43（TARDBP；605078）-免疫染色阳性，皮质脊髓束外侧降束轻度苍白，所有特征均符合 ALS 的诊断。这些发现扩大了与 VCP 突变相关的表型，甚至在单个家族中也是如此。
.0002 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
VCP、ARG155CYS
13个常染色体显性遗传包涵体肌病家系中有2个伴有早发佩吉特病和额颞叶痴呆（IBMPFD1; 167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第463位核苷酸处发现了C到T的转变，导致arg155到cys的取代（R155C）。
Kim et al.（2011）在 3 名患有 IBMPFD 的韩国同胞中发现了杂合 R155C 突变。先证者于 47 岁时出现进行性痴呆，表现为流利失语和语言困难。她从未患上肌病，但确实患上了无症状佩吉特病，伴有血清碱性磷酸酶升高和影像学上的溶骨性病变。她的兄弟在 50 岁时出现缓慢进行性近端肌无力，随后在 54 岁时出现额颞叶痴呆，最初的特征是理解能力缺陷。尽管血清碱性磷酸酶升高，但他从未患过佩吉特病。二弟在 47 岁时出现肌肉无力，随后在 53 岁时出现佩吉特病，并在 61 岁时出现痴呆。所有患者的脑部 MRI 均显示前下颞叶和外侧颞叶以及顶下小叶不对称萎缩，受影响的患者伴有脑室扩张侧面（左侧2个，右侧1个）。与典型的语义性痴呆患者相比，两人的颞外侧区和顶叶下区存在葡萄糖代谢低下，前颞叶和额叶受累较少。
.0003 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
VCP、ALA232GLU
常染色体显性遗传性包涵体肌病伴早发佩吉特病和额颞叶痴呆的 13 个家系中有 1 个（IBMPFD1；167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第695位核苷酸处发现了C-A颠换，导致密码子232（A232E）处由ala-to-glu变化。
.0004 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
VCP、ARG95GLY
常染色体显性遗传性包涵体肌病伴早发佩吉特病和额颞叶痴呆的 13 个家系中有 1 个（IBMPFD1；167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第283位核苷酸处发现了C到G的颠换，导致密码子95（R95G）处的精氨酸到甘氨酸的取代。
Weihl et al.（2006）的体外功能表达研究表明，转染R95G突变蛋白的细胞中泛素结合物的弥散性和聚集性显着增加，内质网相关降解（ERAD）功能受损，并且蛋白表达扭曲。 ER 结构。
.0005 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
VCP、ARG155PRO
常染色体显性遗传性包涵体肌病伴早发佩吉特病和额颞叶痴呆的 13 个家系中有 1 个（IBMPFD1；167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第464位核苷酸处发现了G到C的颠换，导致密码子155（R155P）处的arg到pro的取代。该家族最初由Tucker et al.（1982）报道。
.0006 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6，包括
VCP、ARG191GLN
常染色体显性遗传性包涵体肌病伴早发佩吉特病和额颞叶痴呆的 13 个家系中有 1 个（IBMPFD1；167320），Watts et al.（2004）在VCP基因的第572位核苷酸处发现了G到C的颠换，导致密码子191（R191Q）处的arg到gln的取代。
Johnson 等人（2010）利用外显子组测序，在一个患有额颞叶痴呆和/或患有额颞叶痴呆的意大利家庭的 4 名受影响成员中，鉴定了 VCP 基因中 R191Q 突变的杂合性，他们称该突变是由外显子 5 中的 961G-A 转换引起的。肌萎缩侧索硬化症6（FTDALS6；613954）。受影响的个体在成年后出现肢体发作的运动神经元症状，并迅速发展到涉及所有 4 个肢体和延髓肌肉组织，这与经典的 ALS 表型一致。所有患者都有明确的上、下运动体征，并且没有人有佩吉特病的证据。一名患者表现出轻度额颞叶痴呆。没有尸检材料。先证者的一位父母于 58 岁时去世，患有痴呆、帕金森病、佩吉特病和上肢无力，提示 IBMPFD。研究结果表明 VCP 突变的表型谱有所扩大。
Sacconi et al.（2012）在两名无关的五十多岁男性中发现了杂合的 R191Q 突变，他们的表型与 IBMPFD 一致。一名患者有肩胛骨无力，但没有面部受累，并且血清肌酸激酶升高。第二名患者面部无力、肩部和骨盆带无力以及前腿前部无力。肌酸激酶增加了 4 倍。两名患者的肌肉活检均显示轻度营养不良变化，但未发现包涵体。肌电图显示肌病模式。后来发现一名患者患有轻度执行障碍综合征，但两人都没有佩吉特病的证据。
.0007 包含性身体肌病伴早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
VCP、ARG159HIS
一个奥地利家庭的 4 名受影响同胞患有常染色体显性包涵体肌病和佩吉特病，但没有痴呆（IBMPFD1; Haubenberger et al.（2005）在VCP基因的外显子5中发现了一个杂合的688G-A转换，导致arg159到his（R159H）的取代（167320）。该突变发生在靠近 Watts 等人（2004）描述的密码子 155 热点的高度保守区域，并且在 384 个对照染色体中不存在。4 名受影响的同胞均未表现出额颞叶痴呆，尽管他们都已超过 60 岁。Haubenberger et al.（2005）指出，只有大约 30% 的 VCP 突变患者会发展为痴呆，这说明了表型变异。在对这个家庭的随访中，van der Zee 等人（2009）指出，1 名患者在 64 岁时患上了痴呆症。 Van der Zee 等人（2009）还在 2 名不相关的比利时人的受影响成员中发现了 R159H 突变。家庭。在一个家族中，患者仅出现额颞叶变性，而在另一个家族中，患者出现额颞叶变性、佩吉特骨病或两者兼而有之，但没有任何突变携带者的包涵体肌病迹象。单倍型分析表明，这2个科与Haubenberger等（2005）报道的奥地利科没有亲缘关系。来自比利时2个家庭的3名患者的尸检数据显示额颞叶变性，伴有大量泛素免疫反应性、核内包涵体和营养不良性神经突，TDP43（TARDBP; 605078）蛋白质。Van der Zee et al.（2009）评论了携带相同突变的不同家族中该疾病的高度临床异质性和不完全外显率。
De Ridder 等人（2020）报道了一名 36 岁比利时男子，29 岁时发病 IBMPFD1，其 VCP 基因携带纯合 R159H 突变。他 63 岁的父亲携带杂合状态突变，具有类似的肌病表型，但在 58 岁时发病。他 60 岁的母亲也是杂合突变，临床上未受影响。先证者表现为进行性近端肌无力，可能伴有神经源性特征和高血清肌酸激酶；后来发现了无症状的佩吉特骨病变。两名患者都没有痴呆症。尚未对该变异进行功能研究，但对先证者及其父亲以及另外 3 名 VCP 相关肌病患者的骨骼肌进行蛋白质组学分析，结果显示参与肌生成、肌肉再生、氧化应激、内质网应激、应激颗粒和未折叠蛋白反应。
.0008 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6
VCP、ARG159GLY
患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩性脊髓侧索硬化症6（FTDALS6；FTDALS6；613954），Johnson et al.（2010）在VCP基因的外显子5中发现了一个杂合的c.864C-G颠换，导致保守残基中的arg159-to-gly（R159G）取代。在3,138个对照染色体中未发现该突变，此前曾报道过该密码子（R159H；R159H；601023.0007）。两名患者患有典型的 ALS 并伴有额颞叶痴呆，第三名专性突变携带者患有 Paget 病，随后患有无认知障碍的 ALS。
.0009 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6
VCP、ASP592ASN
患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症6（FTDALS6；613954）没有FTD，Johnson et al.（2010）在VCP基因的外显子14中鉴定出杂合的c.2163G-A转换，导致直接邻近中心孔的残基中由asp592到asn（D592N）的取代由VCP六聚体形成。在 3,138 个对照染色体中未发现该突变。一位叔叔此前曾被诊断出患有 ALS。
.0010 腓骨肌萎缩症，2Y 型
VCP、GLU185LYS
家中有 5 名成年成员患有常染色体显性轴索夏科-马里-图思病 2Y 型（CMT2Y；Gonzalez et al.（2014）在VCP基因中发现了一个杂合的c.553C-T转换（c.553C-T, NM_007126.3），导致glu185-to-lys（E185K）高度替换。 N 结构域和 D1 ATP 酶结构域之间的 L1 连接结构域中的保守残基。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在外显子组变异服务器数据库中未发现。体外功能表达研究表明，该变异损害了VCP的自噬功能，导致不成熟的自噬体积累。该变体的 ATP 酶功能正常。家族内的变异是惊人的：1 名患者在儿童早期发病并患有严重残疾，而另外 3 名患者在 50 岁以后发病且表型较轻。
.0011 腓骨肌萎缩症，2Y 型
VCP、GLY97GLU
一名 60 岁荷兰和意大利血统男性，患有常染色体显性夏科-马里-图思病 2Y 型（CMT2Y；Jerath et al.（2015）在VCP基因中发现了一个杂合的c.290C-T转换，导致gly97-to-glu（G97E）取代。616687）。该突变是通过外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白的 ATP 酶活性有所增加。
.0012 包含性身体肌病，不伴有早发性佩吉特病和额颞叶痴呆 1
额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 6，包括
VCP、ASN91TYR
Abrahao et al.（2016）在 2 名患有 VCP 相关神经系统疾病的巴西兄弟及其父亲中发现了 VCP 基因外显子 3 中杂合的 c.271A-T 颠换，导致 asn91 变为 tyr （N91Y）替代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该家族中的神经表型分离。该变体不存在于外显子组变体服务器或 ExAC 数据库中，也不存在于 1000 个对照巴西外显子组中。尚未对该变体进行功能研究，但预计它具有致病性。先证者四十多，表现为近端肌肉无力，伴有营养不良特征、肌原纤维紊乱和肌肉活检中出现边缘空泡，与包涵体肌病的诊断一致（IBMPFD1；167320），但他没有佩吉特病或痴呆的迹象。他受影响的兄弟三十多，患有下运动神经元为主的肌萎缩侧索硬化症（FTDALS6；613954）没有佩吉特病或额颞叶痴呆的迹象。他们的父亲在 66 岁时出现行为变异性额颞叶痴呆（613954），没有佩吉特病、肌病或 ALS 的迹象。研究结果强调了与 VCP 突变相关的极端表型变异，即使在同一家族内也是如此。
.0013 额颞叶痴呆，不伴有肌萎缩侧索硬化症 6
VCP、ARG159SER
一名患有额颞叶痴呆但不伴有肌萎缩侧索硬化症的女性（患者 2）（FTDALS6；613954），Wong et al.（2018）在VCP基因的外显子5中发现了一个杂合的c.475C-A颠换，导致CDC48结构域中的arg159到ser（R159S）的替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。没有对该变体进行功能研究。患者于 56 岁时出现与 FTD 行为变异一致的症状，并于 62 岁时死亡。神经病理学检查显示额叶明显萎缩，伴有神经元缺失和神经胶质增生，以及神经元核内包涵体（NII）、短营养不良神经突（DN） ，TDP43和p62免疫染色阳性（SQSTM1；601530）。还观察到几个淀粉样斑块，罕见的 NII 显示 VCP 免疫染色阳性。病理结果与FTLD-TDP D亚型一致。
.0014 额颞叶痴呆，不伴有肌萎缩侧索硬化症 6，伴有神经纤维缠结
VCP、ASP395GLY
来自2个不相关家庭的4名患有额颞叶痴呆但不伴有肌萎缩侧索硬化症的成年患者（FTDALS6；613954），Darwich et al.（2020）在VCP基因中发现了一个杂合的c.1184A-G转变（c.1184A-G, NM_007126.5），导致保守的asp395到gly（D395G）的取代D1 ATP酶结构域的lid子结构域中的残基。这种突变是通过靶向全外显子组或全基因组测序发现的，在两个家族中都与疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。这些患者出现 FTD 行为变异，但没有肌病、骨病或运动神经元疾病的迹象。1例患者神经病理检查显示额叶萎缩、神经元空泡化、大量磷酸化tau蛋白（MAPT；157140）与阿尔茨海默病患者中观察到的神经原纤维缠结（NFT）相同的聚集体（参见例如 AD；104300）。空泡和 NFT 的分布呈负相关：空泡在枕叶皮质中更为突出，显示出最小的神经变性，而 NFT 在额叶区域和其他区域中更为突出，显示出脑萎缩、神经元损失和反应性神经胶质增生。TDP43（605078）、β-淀粉样蛋白（APP；104760）、SNCA（163890）、朊病毒蛋白（PRNP；176640）未观察到聚集体。脑成像研究证实了 tau 蛋白的病理分布。体外功能表达研究表明，与对照相比，D395G 突变导致 ATP 酶活性降低，最大酶速度降低 30%，这与亚等位性突变一致。其他体外研究表明，VCP 通常充当阿尔茨海默病患者大脑中多泛素化磷酸化病理性 tau 原纤维的解聚酶。具有 D395G 突变的细胞细胞内 tau 聚集体增加，表明这种特定突变会损害病理性 tau 聚集体的周转，从而导致神经变性。Darwich et al.（2020）将这种疾病命名为“空泡性tau蛋白病”（VT）。
