富含 AT 的相互作用域蛋白 1B; ARID1B

含干蛋白 1B
BAF 相关因子，250-KD，B; BAF250B
ELD/OSA1
KIAA1235

HGNC 批准的基因符号：ARID1B

细胞遗传学定位：6q25.3 基因组坐标（GRCh38）：6:156,776,026-157,210,779（来自 NCBI）

▼ 说明

SWI/SNF 复合物含有一个 Swi2/Snf2 相关的 DNA 依赖性 ATP 酶（例如 SMARCA4；603254）并在染色质重塑中发挥作用。ARID1B 存在于 SWI/SNF 复合体的一小部分中（Hurlstone et al., 2002；聂等，2003）。

▼ 克隆与表达

Nagase等人（1999）通过对从胎儿脑cDNA文库获得的克隆进行测序，获得了部分ARID1B克隆，他们将其命名为KIAA1235。推导的 1,485 个氨基酸序列包含富含 AT 的 DNA 相互作用结构域（ARID）。RT-PCR ELISA 检测到所有检查组织中存在可变的 ARID1B 表达。表达最高的是骨骼肌，其次是卵巢、肾脏和所检查的最特定的成人大脑区域，表达最低的是睾丸。

Hurlstone等人（2002）通过搜索果蝇Eld/Osa的人类直系同源数据库，然后筛选胎儿脑cDNA文库，克隆了ARID1B，他们将其命名为ELD/OSA1。推导的蛋白质含有 1,740 个氨基酸，预测分子量为 189 kD。ELD/OSA1 在其 N 端半部包含一个 ARID，在其 C 端半部包含 2 个 Eld/Osa 同源结构域（EHD1 和 EHD2）。ELD/OSA1 的其余部分富含脯氨酸和谷氨酰胺，并且 ELD/OSA1 包含许多 LxxLL 基序，预计可介导 ELD/OSA1 与配体核激素受体的相互作用。ELD/OSA1的ARID、EHD1和EHD2结构域与BAF250的类似结构域（ARID1A；603024）。EST 数据库分析揭示了 ELD/OSA1 在多种组织中的表达。蛋白质印迹分析在所有检查的人体组织和小鼠大脑中检测到表观分子质量为 189 kD 的 ELD/OSA1。免疫细胞化学分析表明，表位标记的 ELD/OSA1 在转染的 COS-7 细胞的细胞核中表达。

Nie等（2003）通过在数据库中查找与BAF250A（ARID1A）相似的序列，然后筛选人T细胞cDNA文库，克隆了ARID1B，并将其命名为BAF250B。推导的 1,956 个氨基酸的蛋白质具有 N 端富含丙氨酸和谷氨酰胺的区域，随后是一个中心 ARID、第二个富含谷氨酰胺的区域以及 2 个对应于 EHD1 和 EHD2 的保守 C 端区域。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 7.5 和 9.5 kb 的 BAF250B 转录物的可变表达。第 16 天小鼠胚胎的原位杂交表明，Baf250b 在大脑和视网膜的选定区域中高度表达。通过 SDS-PAGE 检测，BAF250B 的表观分子量接近 230 kD。

▼ 基因功能

Hurlstone等人（2002）通过酵母2-杂交分析发现ELD/OSA1与BAF250和BRG1（SMARCA4）以及自身相互作用。ELD/OSA1 与来自转染的 293T 细胞的野生型和 ATP 酶死亡的 BRG1 共沉淀。小鼠脑核提取物的大小分级和免疫亲和纯化证实 Eld/Osa1 是用小鼠 SWI/SNF 复合物的成分纯化的。

Nie等人（2003）通过凝胶过滤、质谱和蛋白质印迹分析人类细胞系，发现BAF250B以独特的低丰度SWI/SNF复合物（MD为1至1.5）分级。这个含有BAF250B的复合物还含有ENL（MLLT1; 159556）和几种常见的SWI/SNF子单元，但不包含BAF250A。对表达致癌 MLL（159555）/ENL 融合蛋白的 HB（11;19）白血病细胞进行蛋白质印迹分析，结果表明 MLL/ENL 也与含有 BAF250B 的复合物相互作用。含有 BAF250A 和 BAF250B 的复合物在体外均表现出 ATP 依赖性单核小体破坏活性。

▼ 基因结构

Hurlstone et al.（2002）确定ARID1B基因的启动子区富含CpG二核苷酸。

▼ 测绘

Nagase等人（1999）通过辐射杂交分析将ARID1B基因定位到染色体6。

Hurlstone等（2002）通过基因组序列分析，将ARID1B基因定位到染色体6q25.1，位于ESR1（133430）和TCTEL1（DYNLT1）之间；601554）基因。

▼ 分子遗传学

Hoyer等人（2012）对精神发育迟滞患者染色体6q25上被删除的区域中的候选基因（包括ARID1B）进行了Sanger测序（见612863）。887 名智力低下（Coffin-Siris 综合征-1；Coffin-Siris 综合征-1；CSS1；135900）。所有突变均处于杂合状态，从头发生，并导致 ARID1B 基因的单倍体不足。所有患者均出现中度至重度精神运动迟缓，大多数患者表现出肌张力减退的证据。据报道，在许多患者中，言语表达功能比接受功能受到更严重的影响。虽然没有明显可识别的面部格式塔，但常见的发现包括身材矮小、头部形状异常、位置低、后旋转和形状异常的耳朵、下斜的睑裂、球状鼻尖、薄上唇、轻微的牙齿异常和短指或单掌折痕。只有 1 名患者有自闭症特征。鉴于 ARID1B 的已知功能，研究结果表明染色质重塑缺陷是神经发育障碍的重要促成因素。

Tsurusaki et al.（2012）在 5 名 Coffin-Siris 综合征患者中发现了 4 个截短（无意义或移码）；例如，614556.0006、614556.0007）ARID1B 突变以及涉及 ARID1B 基因的微缺失。截短突变在 3 名患者中从头发生。总体而言，Tsurusaki等人（2012）在23个受影响个体中筛选了16个SWI/SNF复合体子单元基因，发现20个个体（87%）的6个子单元SWI/SNF复合体子单元基因中的1个存在种系突变。

Santen等人（2012）通过外显子组测序，在Coffin-Siris综合征个体中发现了ARID1B基因的3个从头截短突变（614556.0008-614556.0010）。对 2,000 名智力障碍人士进行的基于芯片的拷贝数变异分析显示，另外 3 名受试者存在影响 ARID1B 的缺失。

Zweier等人（2017）在两名患有CSS1的无关芬兰女性（P2和P3）中发现了ARID1B基因的从头杂合移码突变（614556.0011和614556.0012）。这些突变是通过对患者及其父母进行基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。没有对这些变体进行功能研究，但预计这两种变体都会导致功能丧失和单倍体不足。Poyhonen等人（2004）之前曾报道这些患者患有不同的疾病，但Zweier等人（2017）的研究结果证实了CSS1的诊断。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 棺材-虹膜综合症 1

干旱1B，GLN1307TER

一名 3.5 岁德国男孩患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Hoyer et al.（2012）在 ARID1B 基因的外显子 16 中发现了一个从头杂合的 3919C-T 转换，导致 gln1307 到 ter（Q1307X）的取代。患者有严重的发育迟缓、运动发育迟缓、肌张力减退和轻度畸形特征，包括前额突出、位置低、耳朵后旋转和形状异常、睑裂下斜、上唇薄、尖牙和短指。他还具有自闭症特征。

.0002 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、11-BP DEL、NT6463

一名患有 Coffin-Siris 综合征-1 的 7 岁德国男孩（CSS1; 135900），Hoyer et al.（2012）在ARID1B基因的外显子20中发现了一个从头杂合的11-bp缺失（6463_6473del），导致移码和提前终止。他身材矮小，肌张力低下，腭裂，耳朵形状异常，睑裂下斜，斜视，球状鼻尖，上唇薄，牙齿小，凉鞋间隙，指甲发育不良，隐睾和近视。

.0003 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、ARG1102TER

一名 12 岁女孩患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Hoyer et al.（2012）在 ARID1B 基因的外显子 12 中发现了一个从头杂合的 3304C-T 转变，导致 arg1102 到 ter（R1102X）的取代。她身材矮小，发育严重迟缓，行走迟缓，语言能力差，肌张力低下。她还患有 1 次癫痫发作、单侧听力损失、短头畸形和前额低、位置低、后旋转和耳朵异常、睑裂下斜、上唇薄、腭裂、凉鞋间隙、近视和宽嘴等轻微畸形。。

Tsurusaki 等人（2012）在一位患有 Coffin-Siris 综合征的患者（23 号患者）中发现了这种从头发生的突变。

.0004 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、2-BP DEL、3323AA

一名患有 Coffin-Siris 综合征-1 的 4 岁女孩（CSS1; 135900），Hoyer et al.（2012）在ARID1B基因的外显子12中发现了一个从头杂合的2-bp缺失（3323delAA），导致移码和提前终止。她有精神运动发育迟缓、张力减退和轻度变形特征，如额叶隆起、耳朵位置低、上唇薄、下颌后缩和脚趾长。

.0005 棺材-虹膜综合症 1

干旱1B，TYR1346TER

一名 17 岁男孩患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Hoyer et al.（2012）在 ARID1B 基因的外显子 17 中发现了一个从头杂合的 4038T-A 转换，导致 tyr1346 到 ter（Y1346X）的取代。他患有中度发育迟缓、癫痫、耳朵位置低且后旋、牙齿咬合不正、距离过远、近视和下颌后缩。

.0006 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、GLN635TER

患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Tsurusaki et al.（2012）在 ARID1B 基因的第 1903 位核苷酸处发现了一个杂合的从头 C 到 T 的转换，导致密码子 635（Q635X）处出现 glu-to-ter 取代。这是一个从头发生的事件。Tsurusaki et al.（2012）将该患者（15号患者）的表型定性为Coffin-Siris综合征（135900）。

.0007 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、1-BP DEL、5632G

患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Tsurusaki et al.（2012）发现ARID1B基因第5632位核苷酸处的G杂合单碱基对缺失，导致第1878号密码子发生移码，并在下游96个密码子处提前终止（Arg1878MetfsTer96）。该患者在 ARID1B 的相反等位基因上还携带一个错义突变，pro715-to-leu（P715L），作者认为这是一种罕见的多态性而不是有害的。Tsurusaki 等人（2012）将该患者（患者 10）的表型定性为 Coffin-Siris 综合征（135900）。

.0008 棺材-虹膜综合症 1

干旱1B，LYS1777TER

患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Santen et al.（2012）在ARID1B基因外显子20的第5329位核苷酸处检测到杂合的A到T的转换，导致密码子1777（K1777X）处发生裂解物取代。Santen et al.（2012）将该患者（患者1）的表型定性为Coffin-Siris综合征（135900）。患者智力严重障碍，言语严重迟缓，面部特征粗糙，眉毛浓密，但无第五指甲发育不良。

.0009 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、ARG1075TER

患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1; 135900），Santen et al.（2012）在ARID1B基因的外显子12的核苷酸3223处检测到杂合的从头C到T的转换，导致密码子1075（R1075X）处的arg到ter的取代。患者有严重的智力障碍和严重的言语迟缓。Santen et al.（2012）将该患者（患者2）的表型定性为Coffin-Siris综合征（135900）。

.0010 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、10-BP DEL、NT4619

一名 3 岁女性（患者 3），患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1；135900），Santen et al.（2012）在ARID1B基因的外显子18（4619_4628del）中发现了杂合的从头10-bp缺失，导致ARID1B基因的外显子1541下游35个氨基酸发生移码和提前终止（ Gln1541ArgfsTer35）。该患者的表型被定性为Coffin-Siris综合征（135900）。

.0011 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B、4-BP DEL、NT5570

一名 26 岁芬兰女性（P2）患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1；135900），Zweier et al.（2017）在ARID1B基因的最后一个编码外显子中发现了一个从头杂合的4-bp缺失（c.5570_5573del，NM_020732.3），预计会导致移码和提前终止（Lys1857SerfsTer17）。该突变是通过对患者及其父母进行基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。Poyhonen等人（2004年）此前曾报道该患者患有不同的疾病，但Zweier等人（2017年）的发现证实了CSS1的诊断。

.0012 棺材-虹膜综合症 1

ARID1B，c.4110G-A

一名 19 岁芬兰女性（P3）患有 Coffin-Siris 综合征-1（CSS1；135900），Zweier et al.（2017）在ARID1B基因外显子17的最后一个编码碱基对中鉴定出一个从头杂合的c.4110G-A转换（c.4110G-A, NM_020732.3），预计会导致在同义替换中，但位于保守的剪接供体位点。该突变是通过对患者及其父母进行基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但 Zweier 等人（2017）指出该突变先前已由 Hoyer 等人（2012）报道，他们已证明它会导致外显子 17 的跳跃因此，c.4110G-A 转变被预测会导致移码和提前终止（His1339IlefsTer77），并且可能会受到无义介导的 mRNA 衰减。Poyhonen等人（2004年）此前曾报道该患者患有不同的疾病，但Zweier等人（2017年）的发现证实了CSS1的诊断。