肿瘤坏死因子-α-诱导蛋白 6；TNFAIP6
肿瘤坏死因子刺激基因 6；TSG6
HGNC 批准的基因符号：TNFAIP6
细胞遗传学定位：2q23.3 基因组坐标（GRCh38）：2:151,357,592-151,381,340（来自 NCBI）
▼ 说明
TSG6是透明质酸（HA）结合蛋白家族的成员，该家族包括软骨连接蛋白（HAPLN1；115435）、蛋白聚糖核心蛋白（如118661）和粘附受体CD44（107269）（Lee et al., 1992）。
▼ 克隆与表达
Lee等（1992）从肿瘤坏死因子-α（TNF）文库中分离出TSG6；191160）-处理的人成纤维细胞。预测的多肽长 277 个氨基酸，包含典型的切割信号肽。TSG6 与 CD44 高度同源，特别是在透明质酸结合域中。使用针对 TSG6 融合蛋白的抗体进行的蛋白质印迹检测在 TNF 处理的细胞中检测到 39-kD 糖蛋白。
▼ 测绘
Lee等（1993）通过Southern印迹分析表明TSG6在人和小鼠中是单拷贝基因。他们通过使用一组体细胞杂交体将 TSG6 基因分配给染色体 2。
Nentwich等（2002）通过辐射杂交分析将TSG6基因定位到染色体2q23.3。
▼ 基因功能
Lee等人（1992）通过共沉淀分析表明，人TSG6与透明质酸结合。
Lee et al.（1993）证明TSG6在正常成纤维细胞中转录，并通过与细胞因子TNF和白细胞介素-1（IL1; IL1; 147720；147760）AP1（6月；165160）和NF-IL6（CEBPB；189965）位点位于其启动子中。
Klampfer et al.（1994）表明CEBPB位点对于TNF或IL1激活TSG6启动子是必需的。JUN 位点与 CEBPB 位点合作，通过 TNFA 和 IL1 激活 TSG6 启动子。
Klampfer 等人（1994）提出，滑液中 TSG6 的存在表明其可能在类风湿性关节炎中发挥作用。
Lesley et al.（2004）指出，TSG6和CD44的HA结合结构域均含有约100个氨基酸的结构单元，称为Link模块。他们表明，在组成型和诱导型细胞背景上，HA 与全长重组人 TSG6 或其 Link 模块预孵育分别增强或诱导 HA 与细胞表面 CD44 的结合。HA 结合受损的 TSG6 Link 模块突变体通过细胞表面 CD44 调节配体结合的能力降低。
Sivakumar et al.（2018）通过分析鸡和小鼠胚胎，发现背侧肠系膜（DM）的形态不对称首先在胚胎DM的右侧被打破，而不是在左侧，其中Pitx2（601542）是表达并一直是治理机构偏侧性的焦点。胚胎中的对称性破坏事件取决于透明质酸（HA）的积累，并且在决定肠道和血管侧向性方面孤立于Pitx2。虽然 HA 在胚胎 DM 中两侧合成，但 Tsg6 共价修饰胚胎右侧的 HA，导致右侧 HA 不对称积累，然后触发 DM 右侧的急剧扩张，这是中肠旋转和肠道所必需的血管发育，将血管模式与宿主器官的形态发生联系起来。HA、Tsg6及关键底物（间α-胰蛋白酶抑制剂）的分子分布分析；参见 AMBP, 176870）Tsg6 形成修饰的 HA 揭示了参与右侧 HA 修饰的分子机制在鸡、老鼠和大鼠之间是保守的。Tsg6 -/- 小鼠表现出与 Tsg6 缺失相关的潜在致死或亚致死表型，但一些 Tsg6 -/- 小鼠仍能存活；女性不育。基因敲除小鼠中 Tsg6 的缺失导致中肠旋转失败。与右侧相比，左侧未修饰的 HA 发挥着独特的作用，并且对于维持左侧 DM 内正确的 Pitx2 表达和功能是必需的。敲低鸡胚左侧的Pitx2对左侧HA的水平没有影响，表明左右对称性破坏的Tsg6-HA途径与左侧的Pitx2无关。
▼ 分子遗传学
Nentwich et al.（2002）鉴定出一个非同义的 SNP 431G-A，导致 TSG6 的 CUB 结构域中的 arg144 变为 gln。对 400 名骨关节炎患者（见 165720）（已与染色体 2q 相关）和 400 名对照进行的基因分型表明，gln144 是白种人中 TSG6 的主要形式，其中超过 75% 是 gln144 纯合子。尽管模型表明氨基酸变化可能导致功能差异，但未发现多态性与骨关节炎易感性之间存在关联。
▼ 动物模型
Nagyeri等人（2011）在软骨蛋白聚糖（aggrecan）诱导的类风湿性关节炎小鼠模型（180300）中发现血清Tsg6浓度与关节炎严重程度之间存在显着相关性。免疫印迹和荧光显微镜检测到关节炎关节组织中的Tsg6以及间α-胰蛋白酶抑制剂（I-α-I）的重链（见147270）。在肥大细胞的分泌颗粒中发现了最高水平的 Tsg6，它与肥大细胞蛋白酶 6（MCP6 或 TPSB2）共定位；191081）。在体外，Tsg6与Mcp6和Mcp7形成复合物（TPSAB1；191080）通过肝素或HA。Tsg6 通过将 I-α-I 重链转移至 HA，从而释放 I-α-I 轻链 Bikunin（176870），增强 I-α-I 对纤溶酶（173350）的丝氨酸蛋白酶抑制活性，从而抑制炎症组织破坏。Nagyeri等人（2011）提出TSG6通过类似于纤溶酶抑制的机制促进类胰蛋白酶活性的抑制。
