原发性肺动脉高压，4; PPH4

原发性肺动脉高压4（PPH4）是由染色体2p23上的KCNK3基因（603220）杂合突变引起的。

▼ 说明

原发性肺动脉高压是一种罕见的进行性疾病，其特征是在没有肺动脉高压的常见原因（例如慢性心脏、肺或血栓栓塞性疾病）的情况下肺动脉压力升高。经常存在血管重塑。临床表现可能是非特异性的，患者常常在临床病程后期才得到诊断（Ma 等人，2013 年总结）。

有关原发性肺动脉高压的一般表型描述和遗传异质性讨论，请参见 PPH1（178600）。

▼ 临床特征

Ma等（2013）报道了3个无血缘关系的原发性肺动脉高压家族。随后，确定了3名散发性疾病患者。诊断时的年龄从8岁到44岁不等，男性和女性均受到影响。一些患者出现心律失常。没有患者对急性血管扩张剂激发有反应。3名患者最终需要进行肺移植，3名患者在四十多岁时死亡。1 名患者的肺组织显示肺动脉内侧肥厚、纤维内膜增生、进行性全身性动脉扩张并形成复杂的丛状病变。

▼ 遗传

Ma等（2013）报道的PPH4在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传和不完全外显一致。

▼ 分子遗传学

Ma等（2013）在3个不相关的常染色体显性原发性肺动脉高压4家族的受影响成员中，鉴定出KCNK3基因的3种不同的杂合错义突变（603220.0001-603220.0003）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。9 名突变携带者中有 2 名没有疾病证据，表明外显不完全。随后在 3 名不相关的散发性 PPH 患者中发现了另外 3 个杂合 KCNK3 突变（参见，例如 603220.0004-603220.0005）。总体而言，230 名特发性疾病患者中的 3 名（1.3%）和 93 名家族性疾病先证者中的 3 名（3.2%）发现了 KCNK3 突变。体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有突变通道在生理 pH 下均丧失功能。此外，测试的 3 个突变体在与野生型通道共表达时显示出电流密度降低，这与功能丧失一致。磷脂酶 A2 抑制剂的应用能够改善由一些（但不是全部）突变蛋白引起的钾通道电流的减少。Ma et al.（2013）认为突变导致静息膜电位去极化，从而导致肺动脉血管收缩。