痉挛性截瘫 35，常染色体隐性遗传，伴或不伴神经变性; SPG35

脂肪酸羟化酶相关的神经变性；FAHN
伴有或不伴有肌张力障碍的脑白质营养不良、髓鞘发育不良和痉挛性截瘫

伴有或不伴有神经变性的常染色体隐性痉挛性截瘫35（SPG35）是由编码脂肪酸2-羟化酶（FA2H）的基因纯合突变引起的；611026）。

▼ 说明

常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 35 是 SPG 的一种复杂形式，其特征是儿童时期因进行性痉挛性截瘫、构音障碍以及与脑成像脑白质营养不良相关的轻度认知能力下降而出现步态困难。其他可变的神经系统特征，例如肌张力障碍、视神经萎缩和癫痫发作也可能发生（Dick 等人总结，2010）。此外，一些FA2H基因突变的患者有影像学证据显示伴有脑铁积累的神经退行性变（NBIA），从而扩大了表型。Kruer et al.（2010）将这种表型谱系疾病称为脂肪酸水解酶相关神经变性（FAHN）。

Rattay 等人（2019）在一份关于 19 名双等位基因 FA2H 突变患者的详细报告中指出，该表型在诊断上与复杂形式的 SPG 一致。作者得出的结论是，尽管之前曾尝试将 FA2H 突变分为单独定义的疾病实体，但它会导致狭窄的表型。

关于常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫遗传异质性的讨论，参见SPG5A（270800）。

▼ 临床特征

Dick等人（2008）发现了一个阿曼血亲大家庭，其中有7人患有痉挛性截瘫。受影响的个体在 6 至 11 岁之间出现足下垂和行走困难。在接下来的 2 到 4 年里，病情迅速进展，下肢痉挛逐渐加重，然后是上肢痉挛，伴有反射亢进和足底伸肌反应，导致 25 岁时完全依赖。可变特征包括构音障碍、踝阵挛和下肢肌张力增加。四肢。两人有轻微的癫痫发作得到良好控制，一人有尿频和夜间遗尿，大多数人有进行性认知能力下降。先证者的脑部MRI未显示异常。四名患者在成年早期就开始坐轮椅，这种疾病使正常的学校教育变得不可能。Dick等人（2010）提供了Dick等人（2008）报告的家庭的后续情况。1 名 9 岁时受影响个体的脑 MRI 显示顶叶和枕叶脑室周围白质存在 T2 高信号病变，以及分散的皮质下 T2 高信号。

Edvardson等人（2008）报告了来自阿拉伯穆斯林血亲家庭的2个姐妹，她们分别在4岁时和6岁时因痉挛而出现行走困难。1 例脑部 MRI 正常；另一个孩子没有进行脑部核磁共振检查。分别在 12 岁和 10 岁时疾病没有进展。Edvardson等人（2008）认为这些患者的表型与遗传性痉挛性截瘫的一种形式一致，并指出SPG35对应到染色体16q，靠近FA2H基因。

Edvardson等人（2008）报告了来自2个阿拉伯穆斯林近亲家庭的7名患者，他们在正常的儿童早期发育后，在4至6岁时出现下肢痉挛和步态障碍。该疾病进展迅速，伴有全身肌张力障碍、上肢痉挛、构音障碍和认知能力下降并丧失读写能力。7 人中有 5 人在 14 岁时就开始坐轮椅。其他特征包括小脑体征，伴有辨认困难和轮列运动障碍，以及足底伸肌反应。1 名接受测试的患者视觉诱发电位延迟，表明存在脱髓鞘过程。对两个家族的几名受影响个体进行的脑部 MRI 显示，后脑室周围白质的松弛时间延长，并逐渐累及内囊后肢和皮质脊髓束。胼胝体和脑桥变薄，小脑萎缩。腓肠神经活检基本正常，表明周围髓鞘质未受损。Edvardson等人（2008）指出，这两个家族的表型与复杂性SPG的一种形式一致，但强调了MRI的发现，并建议其也应被视为脑白质营养不良的一种新形式。

Dick等人（2010）报道了一个巴基斯坦近亲家庭，其中4人患有SPG35。先证者在 4 岁时因痉挛性截瘫而出现步态障碍，并在 10 岁时开始坐轮椅。她还出现进行性构音障碍、双侧视神经萎缩、眼肌麻痹和肌张力障碍。她的智商很低，只有 59，这主要是由于婴儿期缺氧所致。然而，据报道，其他受影响的家庭成员也患有类似的疾病并伴有认知缺陷，其中两人早逝。先证者的脑部 MRI 显示白质 T2 高信号，涉及内囊、大脑和小脑。胼胝体、脑干和小脑萎缩。

Kruer等人（2010）报道了来自一个近亲家庭的3名意大利兄弟，他们在4至5岁时因痉挛性截瘫而出现步态障碍和频繁跌倒。该疾病是进行性的，后来出现共济失调、辨距困难、痉挛性四肢瘫痪、视神经萎缩、眼球失用、构音障碍和脊柱侧凸。两人在二十多岁时死于呼吸道并发症，一人出现癫痫发作。认知能力相对保留。阿尔巴尼亚家庭的两个兄弟也患有类似的疾病，有轻度认知障碍、肌张力障碍、构音障碍以及膀胱和肠道失禁。每个家庭 1 名兄弟的脑部影像显示双侧苍白球 T2 低信号，与铁沉积一致。还存在脑桥小脑萎缩、轻度全身性皮质萎缩、胼胝体变薄和脑室周围 T2 白质高信号。在对 Edvardson 等（2008）和 Dick 等（2010）报道的一名患者进行回顾性脑图像分析时，Kruer 等（2010）指出，两名患者的苍白球中也有脑铁积聚的证据。

Pierson等人（2012）报道了一名10岁男孩，其父母无关，患有复杂的SPG35。患者在 3 岁时发育正常，但因发烧而出现进行性神经退行性变。他患有下肢无力和萎缩、痉挛、肌张力障碍性足内翻和平衡能力差。他还患有构音障碍、颈部无力、面具样面容、驼背姿势和轻度认知缺陷，但没有视神经萎缩或癫痫发作。连续脑部 MRI 显示进行性神经退行性变化，包括白质异常、小脑和脑干萎缩、胼胝体变薄以及脱髓鞘迹象。他还患有轴突感觉神经病。高通量测序鉴定出涉及FA2H基因（611026.0007和611026.0008）的错义突变和缺失的复合杂合性。

Rattay et al.（2019）报道了来自 16 个无关家庭的 19 名患有 FAHN/SPG35 的患者，这些患者与 FA2H 基因的双等位基因突变有关。在外显子组测序鉴定出突变后，通过协作努力从几个大队列中确定了这些患者。除 2 名儿童外，所有儿童均在 4 岁时开始出现步态异常；后两者在10年和20岁时发病。这种疾病是进行性的，患者在中位病程 7 年后开始依赖轮椅。突出的特征包括以下肢为主的痉挛性四肢瘫痪和不同程度的躯干不稳定以及具有小脑特征的动眼神经异常，例如扫视追踪、扫视速度减慢和凝视诱发的眼球震颤。许多人（60%）在没有视力障碍的情况下患有外斜视。其他特征包括肢体共济失调（71%）、构音障碍（88%）或构音障碍（后来）以及吞咽困难（71%）。约50%的患者有运动异常，主要是强直和肌张力障碍。大多数（93%）有轻度认知缺陷。不太常见的特征包括视神经萎缩、罕见癫痫发作（3 名患者）和轻度感觉受累。部分患者神经生理学检查异常，包括下肢运动诱发电位缺失、感觉诱发电位异常和视觉诱发电位延长。然而，传导速度正常，表明存在轴突过程。所研究的 11 名患者中有 3 名出现周围神经病变。回顾性检查 13 名患者的脑影像学结果显示，脑室周围白质出现 T2 高信号白质病变，基底神经节出现轻度低信号（可能代表铁沉积）、小脑萎缩、脑桥萎缩和幕上萎缩伴胼胝体薄。作者建议使用“WHAT”缩写词来指代影像学检查结果，即白质变化、苍白球低信号、脑桥小脑萎缩和胼胝体薄。一个显着的特征是异常的鬃毛，显示出异常的纵向凹槽，有时还带有斑块。Rattay 等人（2019）指出，他们的队列中的表型在诊断上与复杂的 SPG 一致，并得出结论，尽管之前尝试将其分类为单独定义的疾病实体，但 FA2H 突变导致了狭窄的表型。

▼ 遗传

Rattay et al.（2019）报道的FAHN/SPG35在家系中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Dick等（2008）通过对一个常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫阿曼家系进行全基因组连锁分析，在染色体16q21-q23.1上鉴定出标记rs149428和rs9929635之间的纯合候选区域（最大多点lod评分为4.86）。这个20.4-Mb（3.25-cM）区域，命名为SPG35，与疾病状态共分离，并且在未受影响的家族成员中不是纯合的。基因测序排除了VPS4A（609982）和DYNC1LI2（611406）基因的突变。

▼ 分子遗传学

Edvardson等人（2008）在2个患有复杂性痉挛性截瘫和脑白质营养不良的无血缘关系的近亲家庭的受累成员中发现了FA2H基因的纯合突变（611026.0001）。来自第三个痉挛性截瘫家族的受影响个体被发现在 FA2H 基因中存在不同的纯合突变（611026.0002）。这些疾病的发病相对较晚，与髓磷脂成熟后期对 FA2H 的需求一致。

在一个阿曼家族（Dick et al., 2008）和一个患有复杂 SPG35 的巴基斯坦家族的受影响成员中，Dick et al.（2010）在 FA2H 基因中发现了 2 个不同的纯合突变（分别为 611026.0003 和 611026.0004）。研究结果表明，FA2H 突变与 SPG35 相关，髓磷脂半乳脑苷脂成分的异常羟基化可导致严重的进行性表型，临床表现为复杂的 SPG 和脑白质营养不良的放射学特征。

Kruer等人（2010）在来自2个无关家族的受影响成员中发现了FA2H基因的2种不同的纯合突变（611026.0005和611026.0006），这些成员患有与苍白球脑部铁沉积相关的进行性复杂性痉挛性截瘫。作者指出脑白质营养不良和神经变性与脑铁积累之间的联系。

Rattay et al.（2019）在 19 名 SPG35 患者中发现了 FA2H 基因的双等位基因突变。存在无义、移码和错义突变，这些突变主要影响保守残基并与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究。没有明显的基因型/表型相关性。

▼ 发病机制

Drecourt et al.（2018）发现，与对照组相比，来自 FA2H 突变患者的细胞在与铁一起孵育时，细胞铁含量显着增加（10 至 30 倍的变化）。为了应对高铁，患者细胞的转铁蛋白受体（TFRC；190010）mRNA 水平，但患者细胞中 TFRC 的量并未减少，表明 TFRC 后基于溶酶体的降解受损。与对照组相比，患者细胞的转铁蛋白（190000）和 TFRC 运输和回收受损，在表面和核周区域聚集，以及溶酶体异常增大。患者细胞还表现出 TFRC 棕榈酰化减少，这是调节 TFRC 内吞作用所必需的。添加抗疟药青蒿酯可挽救异常的 TFRC 棕榈酰化并降低培养的患者成纤维细胞中的铁含量。由于其他 NBIA 相关基因的突变，在对 NBIA 患者细胞的研究中也观察到了类似的结果。Drecourt 等人（2018）得出的结论是，这些形式的 NBIA 是由内体循环缺陷引起的，无论原始遗传缺陷如何，都应被视为细胞运输障碍。

▼ 群体遗传学

Donkervoort et al.（2014）在FA2H基因中发现了一个纯合的2-bp缺失（c.509_510delAC；611026.0006）来自黑山的兄弟姐妹，拥有 SPG35。两个孩子都有这种疾病的典型特征，但脑部 MRI 未发现脑铁积聚。Donkervoort et al.（2014）指出，Kruer et al.（2010）在阿尔巴尼亚的两个兄弟中发现了这种突变，他们患有类似的脑铁积累神经退行性疾病，这表明它可能代表了来自阿尔巴尼亚个体的创始人突变。巴尔干地区。研究结果表明，其他因素可能导致这种疾病的表型变异。

Liao 等人（2015）在来自 2 个不相关的中国家庭的 3 名 SPG35 患者中发现了 FA2H 基因的致病性双等位基因突变。这些患者是从 97 名患有常染色体隐性遗传 SPG 的先证者中确定的，他们接受了 FA2H 基因的直接测序；这些患者中已排除了几种常见常染色体隐性 SPG 形式的突变。该表型与之前报道的相似：患者在第一个或第二个十年出现下肢进行性痉挛，并出现不同程度的认知障碍。该患者无家族史，也有眼球运动缺陷、共济失调和癫痫发作。Liao等（2015）得出结论，中国人群中SPG35占常染色体隐性遗传SPG的2.1%。