RAR相关孤儿受体B; RORB

RAR相关孤儿受体β
RZR-β；RZRB
视黄酸结合受体β

HGNC 批准的基因符号：RORB

细胞遗传学定位：9q21.13 基因组坐标（GRCh38）：9:74,497,335-74,693,177（来自 NCBI）

▼ 说明

ROR-β是一种转录因子，属于核受体家族（Carlberg et al., 1994）。该超家族的成员共享一个共同的模块结构，由反式激活结构域、DNA 结合结构域和配体结合结构域组成（Evans，1988）。通常，它们的转录反式激活功能由亲脂性小分子调节，例如类固醇激素、维生素 D、视黄酸和甲状腺激素。这些分子在生物体中合成，并且很容易穿过质膜到达细胞内相应的受体。除了经典的激素受体外，还通过同源克隆鉴定了许多配体未知的核受体。这些核受体被称为“孤儿”核受体。ROR-β就是这样一个孤儿核受体，与密切相关的核受体ROR-α（RORA；600825）和ROR-γ（RORC；602943）。

▼ 克隆与表达

Carlberg等（1994）报道了RORA和RORB的完整cDNA序列。他们从大鼠大脑文库中克隆了 RORB 基因，发现它编码 459 个氨基酸的多肽。Northern blot分析显示RORB在脑中以10 kb和2.4 kb的转录本表达；在任何其他组织中均未检测到转录本。

▼ 基因功能

Carlberg 等人（1994）利用体外结合测定表明，RORB 可以作为单体或同型二聚体与视黄酸反应元件结合。在单体或同二聚体结合位点上，RORB 显示出血清增强的反式激活活性。

Baler等（1996）发现Rzr-β在大鼠松果体中表现出强烈的日表达节律。表达受到光神经调节并涉及肾上腺素-cAMP 机制。

Paravicini et al.（1996）使用酵母2-杂交系统来分离与RORB结合的蛋白质。他们发现RORB和RORA都与NM23-2（156491）相互作用，NM23-2是一种参与器官发生和分化的核苷二磷酸激酶。

Ueda et al.（2002）使用基于基因组、分子和细胞生物学技术的系统生物学方法，分析了光/暗循环和持续黑暗下的视交叉上核和肝脏全基因组表达模式。Ueda et al.（2002）确定了新鉴定的循环基因的人类直向同源物的转录起始位点，然后进行生物信息学搜索，以寻找一天中特定时间的表达与转录起始位点周围的转录因子反应元件之间的关系。Ueda et al.（2002）证明了Rev-ErbA（602408）/ROR响应元件在昼夜节律夜间基因表达中的作用，其与BMAL1（602550）振荡同相，与PER2（603426）振荡反相。Ueda等人（2002）使用体外验证系统验证了他们的观察结果，其中用时钟控制报告载体瞬时转染的培养成纤维细胞表现出强大的昼夜节律生物发光。Ueda et al.(2002)在视交叉上核中发现了7个循环基因，其直系同源物的启动子区带有推定的cAMP反应元件（CRE:TGACGT），其阶段巩固到主观日。Ueda et al.(2002)还在视交叉上核中发现了10个循环基因，在其直系同源物的启动子区域中具有推定的Rev-ErbA/ROR反应元件（AGGTCA），Rev-ErbA和ROR家族成员与其结合。鉴定出的10个基因包括BMAL1和E4BP4（605327），它们在视交叉上核和肝脏中表现出与PER2振荡相似的昼夜节律表达反相。Ueda et al.（2002）发现Rev-ErbA、Rev-ErbA-β、ROR-α和ROR-β在视交叉上核中表现出相似的昼夜节律表达谱，在白天出现高峰，在夜间出现低谷，而ROR在整个24小时周期内，视交叉上核中未检测到-γ。

为了在系统水平上理解调节生物钟的转录回路，Ueda等人（2005）在对进化上保守的顺式元件的全面监测和转录动力学的测量中鉴定了16个时钟和时钟控制基因上的时钟控制元件。Ueda等（2005）发现E框（CACGTG）和E-prime框（CACGTT）控制Per1（602260）、Nr1d2（602304）、Per2、Nr1d1、Dbp（124097）、Bhlhb2（604256）、 Bhlhb3（606200）转录遵循阻遏蛋白先于激活蛋白的模式，导致转录活性延迟。RevErbA/ROR（600825）结合元件通过阻遏蛋白调节Arntl（602550）、Npas2（603347）、Nfil3（605327）、Clock（601851）、Cry1（601933）和Rorc（602943）的转录活性激活器模式也是如此。DBP/E4BP4结合元件通过阻遏-反相-激活机制控制Per1、Per2、Per3（603427）、Nr1d1、Nr1d2、Rora和Rorb（601972）的表达，从而产生高幅度的转录活性。Ueda等人（2005）提出，E/E-prime框的调节是哺乳动物生物钟的拓扑脆弱性，这一概念已使用体外表型测定系统进行了功能验证。

▼ 测绘

Andre等（1998）通过荧光原位杂交将人类RORB基因定位到9q22，该区域位于小鼠染色体4的同线性区域内。

▼ 分子遗传学

法国第四代家庭的 4 名受影响成员患有特发性全身性癫痫-15（EIG15；Rudolf et al.（2016）在RORB基因（R66X; 618357）中发现了杂合无义突变（R66X; 618357）。601972.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞显示突变转录物逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，但在转染的 COS7 细胞的核质中没有检测到突变蛋白，这与功能丧失一致。有证据表明家族内可能存在不完全外显率和/或表型。另外三名具有相似表型的无关患者被发现存在RORB基因的从头杂合点突变或基因内缺失（601972.0002-601972.0004）。分子模型表明，其中一些突变会干扰 DNA 结合或具有致病性；没有对变异体进行额外的功能研究，也没有对患者细胞进行研究。还鉴定出另外三名具有相似表型的患者，他们具有涉及 RORB 基因的更大或更复杂的缺失或易位，这表明 RORB 在神经发育和可能的神经元过度兴奋中发挥作用。

▼ 动物模型

ROR-β 在参与感觉信息处理的中枢神经系统区域表达，包括脊髓、丘脑和感觉小脑皮质。此外，ROR-β 定位于哺乳动物计时系统的 3 个主要解剖组成部分：视交叉上核、视网膜和松果体。Andre 等人（1998）表明，RORB mRNA 水平在视网膜和松果体中随着持续黑暗的昼夜节律而振荡。他们通过胚胎干细胞中的基因靶向产生了 RORB 缺陷小鼠，并分析了它们的表型行为。Rorb -/- 小鼠表现出鸭子般的步态、短暂的雄性无性繁殖能力以及患有出生后退化的严重紊乱的视网膜。因此，成年 Rorb -/- 小鼠是失明的，但它们的昼夜活动节律仍然受到明暗周期的影响。在持续黑暗的条件下，Rorb -/- 小鼠表现出长时间的自由奔跑节律性。Rorb -/- 小鼠的整体行为表型，以及小鼠染色体 4 上基因的染色体定位，表明与 Sirlin（1956）描述的自发小鼠突变“vacillans”密切相关，现在认为该突变与灭绝。

Carneiro et al.（2021）发现Rorb基因外显子9末端的剪接位点突变是“sauteur d”Alfort”兔运动异常的原因，该兔表现出使用前腿的双足步态而不是典型的跳跃。该突变导致脊髓中 Rorb 阳性神经元显着减少，并导致脊髓中间神经元群体分化缺陷。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 癫痫，特发性全身性，易感性，15

罗布，ARG66TER

法国4代家庭的4名受影响成员（患者4、13、14和20）患有特发性全身性癫痫15（EIG15；618357），Rudolf et al.（2016）在RORB基因的外显子3中发现了一个杂合的c.196C-T转换（c.196C-T, NM_006914.3），导致arg66-to-ter（R66X）取代。该变异导致 2 个异构体（RORB1 中的 R66X 和 RORB2 中的 R77X）终止。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体不存在于千基因组计划、外显子组变体服务器或 ExAC 数据库中。患者细胞显示突变转录物逃脱了无义介导的 mRNA 衰减，但在转染的 COS7 细胞的核质中没有检测到突变蛋白，这与功能丧失一致。有证据表明可能存在不完全外显和/或表型：在一名家庭成员（患者10）中也发现了该变异，该成员在间歇性光刺激（IPS）期间仅出现孤立性光阵发性反应（PPR），但其癫痫发作状态无法确定，以及另一名拒绝脑电图检查的家庭成员（23号患者）。此外，还有3名家庭成员（11、15和21）在IPS期间分离出PPR，但他们不携带该变异体。

.0002 癫痫，特发性全身性，易感性，15

罗布，LEU73PRO

一名 18 岁女性（患者 AG1）患有特发性全身性癫痫-15（EIG15；618357），Rudolf et al.（2016）在RORB基因中发现了一个从头杂合的c.218T-C转换（c.218T-C, NM_006914.3），导致了leu73到pro（L73P）的取代DNA 结合域。该突变是通过基于三重奏的外显子组测序发现的，通过结构模型分析预测该突变会干扰 DNA 结合。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 癫痫，特发性全身性，易感性，15

RORB、3-BP DEL、1249ACG

一名患有特发性全身性癫痫-15（EIG15；618357），Rudolf et al.（2016）在RORB基因（c.1249_1251delACG, NM_006914.3）中发现了一个从头杂合的3-bp缺失，导致残基thr417的缺失（thr417del）。分子模型预测该突变会干扰 RORB 辅因子的正确结合，可能导致 DNA 配体结合破坏，并可能导致突变蛋白不稳定。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 癫痫，特发性全身性，易感性，15

RORB，52-KB DEL

一名10岁女孩（GE0705）患有特发性全身性癫痫15（EIG15；618357），Rudolf et al.（2016）在RORB基因中发现了一个从头杂合的52-kb基因内缺失（chr9.77261322_77313598del，GRCh37），导致5至10号外显子缺失。通过array-CGH鉴定了该患者测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。