ATP 结合框，亚科 G，成员 5；ABCG5
固醇素1
HGNC 批准的基因符号：ABCG5
细胞遗传学定位：2p21 基因组坐标（GRCh38）：2:43,806,211-43,839,231（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Berge等（2000）鉴定出三磷酸腺苷（ATP）结合框（ABC）转运蛋白家族的2个成员ABCG5和ABCG8（605460），分别编码651个和673个氨基酸的推导蛋白，二者共享28%氨基酸序列同一性。两种蛋白都含有N端ATP结合基序（Walker A和B基序）和ABC转运蛋白特征基序（C基序），并且预计C端都含有6个跨膜片段。两者在肝脏中表达量较高，在小肠和结肠中表达量较低。胆固醇喂养会导致小鼠 Abcg5 和 Abcg8 mRNA 水平协调增加。
▼ 基因结构
与ABCG8基因一样，ABCG5基因包含13个外显子，跨度约为28 kb（Berge et al., 2000）。
▼ 基因功能
为了阐明ABCG5和ABCG8在甾醇运输中的作用，Yu等人（2002）破坏了小鼠体内的Abcg5和Abcg8基因（G5G8 -/-）。GTG8 -/- 小鼠的膳食植物甾醇吸收分数增加了 2 至 3 倍，这与血浆谷甾醇增加了约 30 倍相关。与野生型动物相比，G5G8 -/- 小鼠的胆汁胆固醇浓度极低，并且在喂食胆固醇后仅略有增加。食物喂养的 G5G8 -/- 小鼠的血浆和肝脏胆固醇水平降低了 50%，在胆固醇喂养后分别增加了 2.4 倍和 18 倍。这些数据表明ABCG5和ABCG8是胆固醇有效分泌到胆汁中所必需的，并且这些基因的破坏显着增加了血浆和肝脏胆固醇水平对膳食胆固醇含量变化的反应性。
Small（2003）综述了ABC转运蛋白在胆固醇从肝脏分泌到胆汁中的作用，特别是ABCG5/ABCG8的作用。
▼ 生化特征
晶体结构
Lee等人（2016）利用脂质双层结晶以3.9埃的分辨率确定了无核苷酸状态下的人类ABCG5/ABCG8异二聚体的X射线结构，生成了ABC甾醇转运蛋白的第一个原子模型。该结构揭示了一种新的跨膜折叠，存在于一个大型且功能多样的 ABC 转运蛋白超家族中。跨膜结构域通过活性和非活性 ATP 酶之间不同的相互作用网络与核苷酸结合位点偶联，反映了转运蛋白的催化不对称性。Lee等人（2016）得出结论，ABCG5/ABCG8结构为理解甾醇转运和导致谷甾醇血症的突变的破坏性影响提供了一个机制框架。
▼ 测绘
Berge et al.（2000）在染色体2p21标记D2S177和D2S119之间鉴定出了ABCG5和ABCG8基因。这 2 个基因以头对头的方向串联排列，间隔 374 个碱基对。
Lu et al.（2002）发现Abcg5和Abcg8基因定位于小鼠染色体17。
▼ 分子遗传学
谷甾醇血症（见 618666）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是肠道对所有甾醇（包括胆固醇、植物和贝类甾醇）的过度吸收，以及将甾醇排泄到胆汁中的能力受损。患者经常出现肌腱和结节性黄瘤、加速动脉粥样硬化和过早冠状动脉疾病。Berge等人（2000）在谷甾醇血症患者中发现了ABCG8基因的多个突变（605460.0001-605460.0008）和ABCG5基因的1个突变（605459.0001）。Berge等人（2000）从他们的数据中得出结论，ABCG5和ABCG8通常合作限制肠道吸收并促进甾醇的胆汁排泄，并且这些转运蛋白的突变形式容易导致甾醇积累和动脉粥样硬化。
ABCG5 和 ABCG8 基因是头对头方向的紧密相邻基因的一个例子，当它们突变时，会导致相同的表型。另一个例子是EVC（604831）和EVC2（607261）基因，它们具有相同的头对头方向，并且当突变时会导致相同的表型。
Lee等人（2001）在9名无关的谷甾醇血症患者中鉴定了ABCG5基因突变的纯合性（参见例如605459.0001-605459.0004）。作者指出，部分患者先前已被 Patel 等人（1998）和 Patel 等人（1998）报道过。
Rios等人（2010）报道了一名11个月大的罗马尼亚女孩患有黄色瘤和明显的高胆固醇血症。虽然最初认为她患有原发性高胆固醇血症，但排除了候选基因LDLRAP1（605747）、LDLR（606945）、PCSK9（607786）、APOE（107741）和APOB（107730）的突变。全基因组测序揭示了 ABCG5 中的 2 个无义突变：Q16X, 605459.0007 和 R446X, 605459.0008。在她脱离纯母乳饮食后，谷甾醇血症变得明显。
在家族性高胆固醇血症中的作用
Tada等（2019）分析了487名符合日本家族性高胆固醇血症（FH）临床诊断标准3项中的2项的患者：（1）LDL-C等于或高于180 mg/dL；（2）腱黄色瘤；（3）患者二级亲属中有FH或早发冠心病（CAD）家族史。他们鉴定出 276 名个体（57%）存在 1 个 FH 基因突变（LDLR，606945；PCSK9，607786；或 APOB, 107730），156 例患者（32%）无致病突变。37例（8%）无FH基因突变的患者中发现ABCG5或ABCG8突变；37例患者中有3例患有谷甾醇血症（0.8%）并伴有双等位基因突变。18例（4%）患者存在FH基因突变，同时存在ABCG5或ABCG8突变，被指定为ABCG5/8寡基因FH组。ABCG5/8 寡基因 FH 组突变患者的 LDL-C 显着高于仅 FH 基因突变的患者（266 vs 234 mg/dl，p 小于 0.05）。Tada et al.（2019）得出结论，ABCG5或ABCG8的突变至少会导致部分FH，并可能因LDL-C升高而加剧FH。
Reeskamp 等人（2020）对 3,031 名因家族性高胆固醇血症转诊的患者进行了新一代测序。对多个基因进行了测序，包括 LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5 和 ABCG8。FH患者中可能杂合致病性突变的频率从LDLR突变的346例患者（11.42%）到ABCG8突变的48例患者（1.48%）和ABCG5突变的29例患者（0.96%）不等。与LDLR突变携带者相比，可能致病性ABCG5或ABCG8突变的杂合子携带者的LDL-C水平显着降低（6.2 +/- 1.7 vs 7.2 +/- 1.7 mmol/L，P小于0.001）。Tada 等人（2019）发现 ABCG5 或 ABCG8 突变以及另一个 FH 基因突变的患者具有较高的 LDL-C 水平，而 Reeskamp 等人（2020）发现 ABCG5 或 ABCG8 变异的杂合性具有额外的 LDLR 突变并不会导致较高的 LDL-C 水平（p = 0.259）。
▼ 动物模型
Repa et al.（2002）提出了肝脏X受体直接控制ATP结合框甾醇转运蛋白Abca1、Abcg5和Abcg8的证据（LXRA, 602423；LXRB，600380）。通过对正常小鼠切片的原位定位，他们发现Abcg5和Abcg8的表达定位于肝脏的肝细胞，并且在整个肝小叶中呈现均匀分布；在空肠切片中，仅在绒毛内壁的肠细胞中检测到表达。相比之下，Abca1 的表达主要在固有层中发现，偶尔在肠上皮细胞中表达。在喂食胆固醇或其他 Lxr 激动剂的正常小鼠中，Abcg5/g8 和 Abca1 的肝脏和空肠染色强度增加。胆固醇喂养导致 Lxrb 缺失小鼠中 Abcg5 和 Abcg8 的上调，但在 Lxra 缺失或双敲除小鼠中则不然，这表明在该模型中，Lxra 是 Abcg5/g8 甾醇上调所必需的。在大鼠肝癌细胞系中，Abcg5/g8 基因的 Lxr 依赖性转录具有放线菌酮抗性，表明这些基因直接受肝脏 X 受体调节。Repa et al.（2002）得出的结论是，这些数据提供了Abca1、Abcg5和Abcg8在吸收性肠上皮细胞中表达的证据，并且所有3种ABC转运蛋白都具有调节肠道胆固醇流动的作用。
为了检测 Abcg5/Abcg8 位点的变异，Sehayek 等人（2002）在 2 个实验室小鼠菌株之间进行了遗传杂交。与亲本 CASA/Rk 小鼠相比，亲本 C57BL/6J 小鼠的菜油甾醇和谷甾醇水平几乎是亲本小鼠的两倍，而 F1 小鼠的水平仅为亲本小鼠的一半。作者在 F1 同胞之间进行了杂交，并测量了 102 只雄性和 99 只雌性 F2 小鼠的血浆植物甾醇水平。F2 同胞中的血浆植物甾醇表现出单峰分布，表明多个基因而不是单个主要基因的影响。在F2小鼠中，全基因组扫描揭示了染色体14和2上的显着连锁。对于染色体14，分析显示在17 cM处存在连锁单峰，对数得分为9.9，命名为血浆植物甾醇14（Plast14） 。对于染色体 2，分析显示在 18 和 65 cM 处有 2 个显着的连锁峰，lod 分数分别为 4.1 和 3.65，分别指定为 Plast2a 和 Plast2b。还证明了基因座之间的四种相互作用，主要是加性性质，其中 Plast14 和 Plast2b 之间最显着（lod = 16.44）。小鼠染色体 17 上的 Abcg5/Abcg8 基因座没有检测到显着的连锁或基因相互作用。因此，除了 ABCG5/ABCG8 之外的其他基因可能也会影响人类血浆植物甾醇水平。
Yang等人（2004）在Abcg5/Abcg8缺陷小鼠中证明，植物甾醇的积累扰乱了肾上腺中的胆固醇稳态，其胆固醇含量降低了91%。尽管胆固醇水平非常低，但胆固醇合成或脂蛋白受体表达没有代偿性增加。在接受依折麦布治疗的小鼠中，肾上腺胆固醇水平恢复到接近正常水平，依折麦布可以阻止植物甾醇的吸收。在培养的肾上腺细胞中，豆甾醇而非谷甾醇抑制SREBP2（600481）加工并减少胆固醇合成；在基于细胞的报告基因检测中，豆甾醇还能激活肝脏 X 受体。Yang等人（2004）得出结论，选定的膳食植物甾醇通过影响脂质代谢的2个关键调节途径来破坏胆固醇稳态。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG408TER
一名中国谷甾醇血症患者（STSL2；618666），Berge et al.（2000）在ABCG5基因中发现了c.1222C-T转变，导致arg408到ter（R408X）的取代。另一个等位基因没有发现突变；然而，患者的胆固醇为 620 mg/dl。
Lee等人（2001）在一名患有谷甾醇血症的日本患者（谱系3500）中鉴定出ABCG5基因中R408X突变的纯合性。
.0002 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG243TER
Lee et al.（2001）发现2个姐妹（谱系500）患有谷甾醇血症（STSL2；618666）ABCG5 基因外显子 6 中的 c.867C-T 转换是纯合的，导致 arg243 到 stop（R243X）的取代。父母均为杂合子。
.0003 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG419HIS
Lee等人（2001）在2个无血缘关系的日本家系（家系700和家系3300）中发现谷甾醇血症患者（STSL2；618666）ABCG5 基因外显子 9 中的 c.1396G-A 转换是纯合的，导致 arg419 到 his（R419H）的取代。
.0004 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG419PRO
一名患有谷甾醇血症的女性患者（家系 4000）（STSL2；618666），Lee et al.（2001）在ABCG5基因的外显子9中发现纯合的c.1396G-C颠换，导致arg419-to-pro（R419P）取代。父母均为杂合子。
.0005 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG389HIS
在一个大型多种族谷甾醇血症患者队列中（STSL2；Lu et al.（2001）发现arg389到his的突变存在于20个等位基因中的6个中，并且仅在日本患者中发现。在 82 名正常日本受试者的随机样本中未发现该突变。
.0006 谷甾醇血症 2
ABCG5、GLU77TER
4名患有谷甾醇血症的家庭成员中（STSL2；618666），Rees et al.（2005）鉴定出ABCG5基因中的纯合229G-T颠换，导致glu77-to-ter（E77X）取代。实验室研究显示轻度溶血性贫血伴网织红细胞增多、血小板计数减少和血小板体积增加。所有患者均出现生长迟缓。Rees et al.（2005）指出，该表型让人想起所谓的地中海口细胞增多症/巨血小板减少症（见210250），结果表明这些血液学特征是谷甾醇血症表现的一部分，可能是由于膜脂含量异常所致存在于红细胞和血小板中。
.0007 谷甾醇血症 2
ABCG5、GLN16TER
Rios等（2010）报道了一名11个月大的罗马尼亚女孩患有谷甾醇血症（STSL2；618666）患有黄色瘤和明显的高胆固醇血症。在她脱离纯母乳饮食后，谷甾醇血症变得明显。患者ABCG5基因有2个无义突变：gln16突变为ter（Q16X）和arg446突变为ter（R446X）；605459.0008）。
.0008 谷甾醇血症 2
ABCG5、ARG446TER
Mannucci et al.（2007）报告了一位母亲、女儿和儿子患有谷甾醇血症（STSL2；618666），他们的 ABCG5 基因中的 1336C-T 转换是纯合的，预计会导致 arg446 到 ter（R446X）的取代。
Rios等人（2010）在谷甾醇血症患者复合杂合状态下发现的ABCG5基因R446X突变的讨论（2010），参见605459.0007。
