先天性肌无力综合症，19；CMS19

有证据表明先天性肌无力综合征-19（CMS19）是由染色体10q22上的COL13A1基因（120350）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

先天性肌无力综合征-19（CMS19）是一种常染色体隐性遗传疾病，由神经肌肉接头缺陷引起，导致全身肌肉无力、运动不耐受和呼吸功能不全。患者在出生后不久就会出现肌张力低下、喂养困难和呼吸系统问题，但虚弱的严重程度和病程各不相同（Logan 等人的总结，2015）。

关于CMS遗传异质性的讨论，参见CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

Logan等（2015）报道了来自2个无血缘关系家庭的3名患者在出生后不久就出现先天性肌无力综合征。两名无血缘关系的患者在报告时年龄分别为 2 岁和 27 岁；年长患者的弟弟妹妹于 8 岁时因呼吸功能不全而死亡。所有患者均出现呼吸功能不全、肌张力低下和喂养困难，其中 2 名患者出现胃食管反流。肌无力的特征包括下垂、头部控制不良以及近端和远端肢体张力减退。2岁女孩认知发育迟缓，年轻人有轻度学习困难。两名同胞的肌肉疾病严重程度各不相同：年长的同胞运动发育正常，但在年轻时表现出上睑下垂、劳力呼吸困难、反复胸部感染和髋部伸肌轻度无力。患者有上肢远端无力和轻度轴向无力，但病程并未进展。他的妹妹运动里程碑延迟，面部和延髓无力，远端关节松弛，步行和运动耐力有限，肌肉体积减少。她在生命的前两年依赖氧气，主要通过胃造口管喂养。她的胸部反复感染，导致慢性肺部疾病和过早死亡。所有患者均具有相似的畸形特征，包括低位耳、小颌、后颌、高弓腭和鸡胸。这名年轻人还患有高弓足，他的两个兄弟姐妹都患有脊柱强直。所有患者均未出现关节挛缩。1 例患者的肌肉活检显示纤维大小异常变化，中央核很少，偶见周围空泡样区域。对 2 名无关患者进行的重复神经刺激显示出显着的反应减退，这与先天性肌无力综合征一致。

Dusl et al.（2019）报道了来自3个家庭的6名CMS患者19。6例患者均在出生时发病，均出现新生儿呼吸窘迫、吞咽困难、全身肌张力低下、上睑下垂等症状。四名患者的运动里程碑延迟。病程各不相同，一些患者症状稳定或改善，而另一些患者则随着年龄的增长呼吸功能下降。患者有非波动性眼睑下垂，面部、延髓、呼吸和轴肌无力，而四肢肌肉受影响较小。一名患者有中度认知延迟。3 名患者的 EMG 和 NCV 检查结果正常，1 名患者的近端肌肉出现轻度肌病改变。3名患者的重复神经刺激显示相应肌肉的复合肌肉动作电位振幅下降。2 名患者的肌肉活检结果正常，但 1 名患者显示轻度肌病改变，另一名患者显示 I 型纤维为主。其中一名患者（B-II:1）还存在NTRK1（191315）基因纯合突变，并患有先天性疼痛不敏感伴无汗症（256800）。20 岁时，他因窒息而去世。

Rodriguez Cruz et al.（2019）报告了来自11个家庭的16名CMS19患者。（11号家庭似乎与Dusl et al.（2019）报告的家庭B相同。）患者出生时通常表现为肌张力低下、喂养困难、以及需要人工通气，其中 4 名患者在出生后不久就需要进行气管切开术。自发性或由呼吸道感染引发的呼吸危象在年轻患者中很常见，但随着年龄的增长，频率通常会降低。肌肉症状包括非疲劳性上睑下垂、肌病面容和轴向无力。四肢肌肉受影响较小，四肢近端肌无力逐渐改善。不同的畸形特征包括拉长的脸、低位的耳朵、小颌和高弓形的上颚。骨骼异常包括鸡胸和脊柱侧弯伴后凸。9 名患者的肌肉活检结果正常或显示非特异性变化。神经生理学研究与所有测试患者的神经肌肉传递异常一致。

▼ 临床管理

Logan等人（2015）报道的一名CMS19患者通过3,4-二氨基吡啶和沙丁胺醇治疗后运动和呼吸得到改善。吡斯的明对 2 名接受治疗的患者无效。

Dusl et al.（2019）报道，乙酰胆碱酯酶抑制剂药物治疗 3 名患有上睑下垂、呼吸困难和延髓功能障碍的患者没有临床反应。相反，2 名患者通过口服沙丁胺醇治疗获得了临床改善。

▼ 遗传

Logan等人（2015）报道的CMS19在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Logan等人（2015）在来自2个不相关家族的3名CMS19患者中鉴定出COL13A1基因中的2种不同的纯合截短突变（120350.0001和120350.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。患者肌肉运动终板处缺乏 COL13A1，这与功能完全丧失一致。突变在小鼠肌细胞中的表达导致肌管分化过程中突触后膜上乙酰胆碱受体（AChR）聚集的显着减少。

Dusl等人（2019）在来自3个不相关的近亲家庭的6名CMS19患者中发现了COL13A1基因的纯合突变（120350.0003-120350.0005）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，并与家族中的疾病分开。

Rodriguez Cruz et al.（2019）在来自 11 个 CMS19 家族的 16 名患者中发现了 COL13A1 基因的双等位基因突变（家族 11 似乎与 Dusl et al.（2019）报道的 B 家族相同）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序确认，并与家族中的疾病分开。这些突变包括 4 个无义突变、3 个移码突变、3 个剪接位点突变和 3 个错义突变。未进行功能研究。

▼ 动物模型

Kvist et al.（2001）发现，具有改变的Col13a1基因、缺乏短胞质和跨膜结构域的纯合转基因小鼠与正常同窝小鼠在表型上没有差异。然而，骨骼肌活检显示一些异常，包括较小的肌纤维、沿肌纤维和肌腱连接处具有模糊血浆和基底膜的异常肌纤维的局灶性区域、紊乱的肌丝和流动的 Z 盘。免疫组织化学研究表明，突变蛋白并未正确定位在骨骼肌的质膜上，而是位于邻近的细胞外基质中。这些组织学异常在年长的小鼠中更为明显，表明病情进展，并且与对照组相比，运动在突变小鼠中引起更显着的肌纤维变性和炎症。从突变小鼠中培养的成纤维细胞显示出对 IV 型胶原蛋白的粘附力降低。

Latvanlehto et al.（2010）发现，与野生型小鼠相比，Col13a1缺失小鼠生长更慢，并且随着年龄的增长，表现出震颤，全身状况普遍较差。骨骼肌纤维在神经肌肉接头的突触后区域显示异常的AChR簇，以及包裹神经末梢并内陷到突触间隙的异常雪旺细胞，导致神经传递的接触面减少。许多突触后膜没有神经末梢并列。还注意到一些突触前缺陷，包括活动区的退行性变化以及突触小泡未能在神经末梢正确聚集。电生理学研究表明突触后电位幅度降低、自发释放的可能性降低以及易于释放的神经递质库减少。对重复刺激的反应略有减弱。