小眼症，综合征 1; MCOPS1
伦茨小眼综合症
晶状体发育不良
小眼症，综合征 4，前；MCOPS4，前
ANOP1，前
MAA，前
有证据表明综合征性小眼症-1（MCOPS1）是由染色体 Xq28 上的 NAA10 基因（300013）突变引起的。
▼ 说明
综合征性小眼症-1（MCOPS1）是一种以单侧或双侧小眼症或无眼症为特征的X染色体连锁疾病。最常见的眼外特征是智力发育受损、带有皮垂的大且发育不良的耳朵、高拱形或腭裂、牙齿异常、泌尿生殖系统异常以及骨骼表现，包括脊柱前凸或脊柱侧凸、斜指畸形、并指畸形、短指畸形和拇指异常。报告的家庭之间的严重程度差异很大（Slavotinek et al., 2005）。
遗传异质性
其他形式的综合征性小眼症包括 MCOPS2（300166），由染色体 Xp11 上的 BCOR 基因（300485）引起；MCOPS3（206900），由染色体3q26上的SOX2基因（184429）突变引起；MCOPS5（610125），由染色体14q22上的OTX2基因（600037）突变引起；MCOPS6（607932），由染色体14q22上的BMP4基因（112262）突变引起；MCOPS7（309801），由染色体Xp22上的HCCS基因（300056）突变引起；MCOPS9（601186），由染色体15q24上的STRA6基因（610745）突变引起；MCOPS11（614402），由染色体10q25上的VAX1基因（604294）突变引起；MCOPS12（615524），由染色体3p24上的RARB基因（180220）突变引起；MCOPS13（300915），由染色体Xq28上HMGB3基因（300193）突变引起；MCOPS14（615877），由染色体4q31上的MAB21L2基因（604357）突变引起；MCOPS15（615145），由染色体4q上的TENM3基因（610083）突变引起；MCOPS16（611038），由染色体18q21上的RAX基因（601881）突变引起。
一种综合征性小眼症也对应到染色体 6q21（MCOPS8；601349）。据报道，一种与进行性脑萎缩相关的小眼症（MCOPS10；611222）。
一种综合征性小眼症，以前称为 MCOPS4，现已被发现与 MCOPS1 相同。
Williamson 和 FitzPatrick（2014）回顾了与小眼症、无眼症和/或缺损表型相关的基因。他们指出，当外显子测序与aCGH检测基因缺失以及基因内微缺失和微重复的高分辨率分析相结合时，发现大约75%的双侧无眼症或严重小眼症病例携带SOX2杂合突变（184429）或OTX2（600037）基因，或STRA6基因（610745）的双等位基因突变（另见MCOPS5, 610125和MCOPS9, 601186）。
▼ 命名法
“无眼症”一词在医学文献中被误用。真性或原发性无眼症很少能与生活相容；在这种情况下，初级视神经泡已经停止发育，异常发育也会导致大脑出现重大缺陷（Francois，1961）。只能通过组织学诊断（Reddy et al., 2003；莫里尼等人，2005；Smartt et al., 2005），但是很少这样做。在大多数已发表的案例中，术语“无眼症”被用作更合适的术语“极端小眼症”或“临床无眼症”的同义词。
▼ 临床特征
在Lenz（1955）所描述的显着谱系中，一些受影响的人的眼睛异常是单侧的。观察到窄肩、双拇指、其他骨骼异常以及牙齿、泌尿生殖和心血管畸形。先证者的母亲是一名 13 岁男孩，生来失明，无名指畸形，表现出温和的表情。
Herrmann 和 Opitz（1969）描述了一个受影响的 11 岁男孩。特征为身体和智力发育迟缓、尿道下裂和双侧隐睾、肾发育不全和输尿管积水、左侧小眼、上侧切牙发育不全和下切牙不规则、长圆柱形胸部、倾斜的肩膀和夸张的腰椎前凸，以及右第三和第四皮肤杵状指脚趾。母亲身材矮小，头围也很小。
Dinno 等人（1976）描述了通过女性连接的 4 个同胞中的 6 名男性中的中度小眼球、小角膜以及视盘、脉络膜、睫状体和虹膜的大双侧缺损。肩膀倾斜，锁骨不发达。身高约为168厘米。患者智力正常。没有人有孩子。
Graham等人（1991）描述了来自北爱尔兰的一个家族的两代人中有7名患有临床无眼症的男性，其中3人在研究时已死亡。临床上患有双侧疾病的男性具有眼睑边缘融合（踝睑）和放射学上显示的骨性眼眶发育不良。所有男性均患有智力低下（智商低于50），1名男性出生时患有耳前皮赘和软腭裂。没有出现耳聋，并且没有四肢、手、牙齿和泌尿生殖系统异常，似乎排除了伦茨小眼综合征的诊断。该家族最初由Graham et al.（1988）报道。
Ozkinay 等人（1997）报道了一名 15 岁男性患者，除了具有 Lenz 小眼症的特征外，还存在胼胝体发育不良和侧脑室扩张。Ozkinay et al.（1997）指出了这种情况的共同点：Goltz 综合征（305600）和 Aicardi 综合征（304050）。
Hornby et al.（2000）将缺损儿童眼睛的视觉功能与临床特征和生物识别结果相关联。缺损畸形196眼中，小眼球伴囊肿11眼（251505眼），缺损185眼（伴有小角膜155眼，角膜直径正常30眼）。视力预后取决于更正常的眼睛的表型。小眼囊肿预后最差（均差于20/400）。伴有小眼球的小角膜的预后比不伴有小眼球的小角膜的预后更差。对于患有小眼球的小角膜，67% 的人的视力比 20/400 更差。在患有小角膜但没有小眼球的儿童中，76% 的视力优于 20/400。单纯性缺损（无小角膜或小眼球）的视力预后最好：只有 7% 的患者视力为 20/400 或更差。角膜直径小于6毫米的视力预后较差，而角膜直径大于10毫米的视力预后良好。
Forrester等（2001）报告了3名兄弟（年龄分别为15岁、9岁和18个月）和一名叔叔（27岁）患有先天性临床无眼症、运动发育迟缓、肌张力低下和中重度智力低下。他们还存在耳朵造型异常、高腭弓、漏斗胸、手指和脚趾并指、指趾畸形、指趾垫、脊柱侧凸以及心脏和肾脏异常。一名专性携带者的耳朵形状异常，并且双侧第 2 号和第 3 号脚趾并指。
Slavotinek et al.（2005）报道了一个4代家庭，其中4名男性患有无眼症。仅1名患者（III-5）可供检查。他的病史包括单侧右侧无眼症、色盲以及成年后因频繁耳部感染而出现的双侧听力损失。50 岁时检查显示，眶上嵴突出，右侧假眼，右上眼睑和下眼睑发育最小，右眼眶较小，右内眦赘皮。左眼正常。骨骼检查结果包括双侧第五指轻度斜指、扁平足以及第二和第三脚趾之间的双侧部分并指，但没有脊柱侧弯。他的姐姐生了一个死产男婴，患有小眼症和马蹄形肾脏。先证者还有一位受累的表弟（III-3），据报道，他在 41 岁时因耳部感染而患有右侧无眼症、色盲和左耳耳聋。表弟的母亲（II-2）接受检查，发现右手拇指和扁平足外翻，作者将其归因于可能的携带者身份。两个表兄弟智力正常，都完成了大学教育。据报道，他们的外祖父患有色盲、6 个脚趾和扁平足，但没有已知的小眼症或无眼症。
Johnston 等人（2019）重新研究了 Graham 等人（1991）最初报道的家族（家族 1），注意到另外一名受影响的男性（IV-3）出生后患有大的开放性神经管缺陷；他还患有右侧无眼症、双侧2-3个脚趾皮肤并指以及牙齿不规则。然而，他并没有表现出发育迟缓或行为问题，正如在他受影响的叔叔中观察到的那样。另一名男性家庭成员（II-18）最初被认为未受影响，但被发现患有软腭裂和单个耳标。Johnston等人（2019）还报告了一名无亲属关系的男孩（家庭3），出生时患有脊柱裂，双眼间距过大，单侧眼球痨，嘴角下垂，阴茎小，脚小，指甲上翘。他接受了脊髓脊膜膨出修复术，8个月大时的评估显示脑积水并伴有脑室腹膜分流。脑部 MRI 显示脑室扩大并伴有 Chiari 2 型畸形，但他的发育里程碑正常。此外，肾脏超声检查结果显示，他患有 2 级膀胱输尿管反流。据报道，一位叔叔患有无脑畸形。
Esmailpour等人（2014）重新检查了Forrester等人（2001）最初研究的患有Lenz小眼症综合征的3个兄弟，注意到显着的家族内变异。3名同胞均出现不同程度的脊柱侧凸，其中2人接受了手术。其中两兄弟的体毛长得令人不舒服，需要经常剃毛。其中一位兄弟原本精力充沛、性格外向、身体强壮，但现在却表现出精力丧失、肌肉僵硬增加、短期记忆丧失以及自闭症样行为恶化。他曾两次中风，MRI 显示颈动脉狭窄 50%。另一位受影响最严重的兄弟患有癫痫症，他从未学会言语，只能依靠手语进行交流。他的骨骼肌组织学显示出退化，他还需要进行跟腱延长手术。
Okumus 等人（2008）报道了一名散发性 Lenz 小眼综合症的男婴，该男婴具有巨阴茎、宽阔的胸部、乳头间距较宽以及第一和第二脚趾之间的间隙较大等其他特征。
Cheng等（2019）报告了一名11岁男孩（患者23），其全身发育迟缓，智力发育严重受损，全身肌张力低下，小角膜和小眼畸形。MRI 显示胼胝体发育不全和颅缝早闭。
▼ 测绘
在来自北爱尔兰的一个患有临床无眼症的 2 代家庭中，其分离模式与 X染色体连锁隐性遗传一致，Graham 等人（1991）进行了多点连锁分析，表明该基因定位于 Xq27-q28 区域（最大lod, 1.9 at theta = 0.08）。作者指出，虽然一些早期报道的“无眼球”可能是 Norrie 病（310600）的实例，但连锁图谱将排除该家族的这种可能性，因为 Norrie 病基因位于 Xp11.4。
通过对Lenz小眼综合征家系的连锁和单倍型分析，Forrester等人（2001）将该疾病定位到Xq27-q28上的17.65-cM区域。该区域与 Graham 等人（1991）在北爱尔兰的一个家庭中尝试绘制的类似疾病的区域重叠。
Slavotinek et al.（2005）在一个单侧临床无眼症的4代家系中进行连锁分析，并在染色体Xq27上的标记DXS1205和DXS1227上获得了最高的2点lod评分（0.73，theta = 0），在重叠区域ANOP1 基因座。2 个受影响的表亲（III-3 和 III-5）中的重组事件排除了 MCOPS2 基因座，SOX3 基因（313430）的突变分析未发现任何序列改变。
Johnston 等人（2019）在最初由 Graham 等人（1991）研究的爱尔兰家庭（家庭 1）中重复进行了多标志物分析，获得了 75% 外显率时的峰值 lod 分数为 2.19，外显率为 50% 时为 2.46，假设外显率为 3.31。性腺嵌合体。单倍型分析揭示了一个重组事件，将可能的连锁区域端粒限制在chrX:144,028,513（GRCh37），该区域包括HMGB3和NAA10基因。对 Slavotinek 等（2005）最初报道的 5 代家族（家族 2）和家族 1 的连锁数据进行重新检查，发现 Xqtel 附近的重叠区域与连锁一致。
▼ 分子遗传学
在最初由Forrester等人（2001）研究的3名患有Lenz小眼综合征的兄弟中，Esmailpour等人（2014）进行了外显子组测序，并鉴定了染色体Xq28上NAA10基因（300013.0002）的剪接位点突变。通过桑格测序在 3 名同胞及其杂合子母亲以及一位姨妈和她的女儿中证实了这种突变，但在 4 名未受影响的家庭成员中未发现这种突变。3 个杂合子在第二和第三脚趾之间有皮肤并指，并且还表现出短的末端指骨；由于这些表现在突变阴性的家系成员中没有出现，Esmailpour等（2014）认为该情况可以被认为是X染色体连锁，杂合子表达量降低。对 11 名患有小眼症和“非典型 Lenz 综合征”的男性患者的 NAA10 基因分析显示没有突变。
通过Graham等人（1991）先前研究的爱尔兰临床无眼症家系（家族1）的三重外显子组测序，Johnston等人（2019）鉴定出NAA10基因3-prime UTR的突变（300013.0006） ）改变了多腺苷酸化序列（PAS）。该变体与疾病完全分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。Slavotinek et al.（2005）最初报道的一个5代家庭（家族2）的靶向桑格测序发现了3-prime UTR（300013.0007）中的另一个突变，该突变存在于2个受影响的男性堂兄弟和5个携带者女性中，并被在 2 名未受影响的男性中未发现。在一名患有单侧眼球痨病（家族3）的无关先证者中，对与多种眼部畸形相关的41个基因进行靶向测序，揭示了NAA10 3-prime UTR（300013.0008）中的第三个变异。对 250 名不相关的小眼症/无眼症/缺损患者和 126 名患有发育性眼部疾病的男性患者进行 NAA10 PAS 靶向测序，没有发现任何其他变异。X 失活分析显示，11 名女性携带者中有 4 名的偏差大于 90%；然而，携带者雌性并没有表现出一致的 X 失活偏差。作者指出，NAA10 突变的所有 3 个家族都表现出小眼畸形/无眼畸形，并具有不同的附加特征，而家族 1 也表现出不同的表达性，范围从与严重智力障碍相关的小眼畸形/无眼畸形到孤立性腭裂和耳标。
Cheng等人（2019）在一名患有Lenz小眼综合征的11岁男孩（患者23）中发现了NAA10基因（300013.0009）的移码突变。
