山梨醇脱氢酶; SORD
山梨醇脱氢酶1; SORD1
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包含山梨醇脱氢酶 2；SORD2，包含在内
HGNC 批准的基因符号：SORD
细胞遗传学定位：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:45,023,195-45,077,185（来自 NCBI）
▼ 说明
山梨醇脱氢酶（SORD；EC 1.1.1.14）催化多元醇与其相应的酮糖的相互转化。该途径（也称为多元醇途径）的第一个反应是以NADPH为辅因子的ALDR1（103880）将葡萄糖还原为山梨醇。SORD 然后使用 NAD（+）辅助因子将山梨醇氧化为果糖（Carr 和 Markham 总结，1995）。
▼ 克隆与表达
Lee等人（1994）克隆并测序了人类SORD的cDNA。他们发现它翻译成含有 356 个氨基酸残基的肽，比之前肽分析报道的序列多 1 个。
Iwata等人（1995）克隆了人类SORD cDNA以及该基因。该启动子含有一个CACCC框和3个转录因子Sp1（SP1; 189906）。确定了两个替代转录起始位点。Northern印迹显示在大多数组织中表达，并且在肾脏和眼睛晶状体中表达水平特别高。
▼ 基因功能
Carr and Markham（1995）指出，多元醇途径在高血糖状态下特别活跃。尽管SORD与I类长链醇脱氢酶密切相关，但其底物特异性不同，催化多元醇如山梨醇和木糖醇，但对伯醇没有活性。
▼ 基因结构
Iwata et al.（1995）确定SORD基因分为9个外显子，跨度约30 kb。
Carr和Markham（1995）定义了SORD基因的内含子/外显子边界，并鉴定了许多多态性变异。
▼ 测绘
Donald等（1980）通过体细胞杂交将山梨醇脱氢酶基因分配至染色体15pter-q21。Lee等（1994）通过荧光原位杂交（FISH）将SORD基因定位到15q15上的单个位点，表明它是一个单拷贝基因。通过体细胞杂交体中的Southern印迹杂交证实了定位。Carr and Markham（1995）通过PCR筛选体细胞杂交作图板，将SORD基因定位到染色体15，并通过FISH将其区域化到15q15。
Iwata et al.（1995）通过FISH将SORD基因定位到15q21.1。
索德2
Carr等人（1998）证实，在染色体15上，2个非常接近同源的SORD序列位于0.5 Mb内。SORD2和SORD1基因按照cen--SORD2--SORD1--tel的顺序头对头定位。因此，这 2 个基因似乎代表了一个反向重复序列，其 5 素末端最接近。Carr等（1998）通过荧光原位杂交表明这两个基因均位于15q15.3。
▼ 进化
索德2
复制的人类序列 SORD1 和 SORD2 翻译成的蛋白质仅在 335 个残基中存在 6 个氨基酸取代，其中 SORD2 的外显子 7 中存在单核苷酸缺失，SORD2 的外显子 1 明显缺失，并且在内含子中插入了 Alu SORD2 的 8（Carr 等人，1997）。为了确定人类 SORD 重复发生的时间，Carr 等人（1998）对狨猴肝脏 SORD 的开放解读码组进行了测序。SORD 似乎是这只新世界猴的单个基因。他们发现狨猴 SORD 与 SORD1 或 SORD2 的同源性明显低于两者之间的同源性，这表明人类同源物代表了最近的基因复制事件。Carr等人（1998）提出了一个假设来解释人类基因组中冗余SORD2序列的保留。所有证据似乎都指向这样的结论：SORD2 没有被转录，即没有功能（Carr，1999）。
▼ 分子遗传学
SORD 缺乏症伴周围神经病变
来自 38 个无关家族的 45 名受影响个体患有 SORD 缺陷并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Cortese 等人（2020）鉴定了 SORD 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 182500.0001 和 182500.0002）。最常见的变异是 1-bp 缺失（c.757delG；SORD 基因外显子 7 中的 Ala253GlnfsTer27（Ala253GlnfsTer27）预计会导致蛋白质四聚体界面发生移码和提前终止。这些患者是从 3 个大型队列中确定的，总共约 1,000 名患有周围神经病变的患者，他们接受了全外显子组或全基因组测序。仅在少数家庭中证实了变异的分离，其中受影响的后代从杂合的未受影响的父母那里遗传了变异，并且只有少数家庭有超过 1 个受影响的个体。Cortese et al.（2020）指出，SORD 有一个无功能的高度同源旁系同源物，即假基因 SORD2 或 SORD2P：c.757delG 变体存在于超过 95% 的对照染色体中的 SORD2 中。与对照组相比，患者来源的成纤维细胞不存在 SORD 蛋白，并且细胞内山梨醇含量增加了 10 倍。用醛糖还原酶抑制剂依帕司他或雷尼司他治疗一些患者成纤维细胞可降低细胞内山梨醇水平。没有对特定变体进行其他功能研究。与对照组相比，10 名纯合变异患者的血清山梨醇水平高出 100 倍以上。Cortese et al.（2020）指出，与 SORD 缺陷相关的轴突损伤机制尚不清楚，但可能包括山梨醇水平升高、氧化应激和 NADPH 降低。
Liu等人（2021）在初步排除PMP22（601097）重复后，通过桑格测序、二代测序或全外显子组测序筛选了485名无关的中国遗传性神经病患者。他们在 78 名未确诊患者中的 5 名中发现了 SORD 基因的双等位基因突变（182500.0001；182500.0003-182500.0005）。基于该队列，作者计算出中国遗传性神经病患者中 SORDD 的发生率为 1%，未确诊的中国遗传性神经病患者中 SORDD 的发生率为 6.4%。
索德多态性
Op\'t Hof（1969）指出，“对人类死后肝脏标本的初步研究表明，SDH同工酶的多态性也存在于人类中。”Charlesworth（1972）确实发现了这一点。Vaca等人（1982）描述了一个墨西哥家庭中红细胞山梨醇脱氢酶的“活性多态性”，这是由于5个兄弟中的4个和父亲患有双侧白内障而确定的。检测 SORD 是因为这种酶将山梨醇转化为果糖，而山梨醇与糖尿病性白内障有关。由于该家系中白内障与 SORD 缺陷的相关性不完全，因此无法建立病因关系。Shin等（1984）通过常规筛查，在一个患有先天性白内障的家族中发现了SORD缺陷。该家族中的白内障患者的残余活动度是健康受试者的 15% 至 20%。Vaca等（1982）报道的家系中，该家系中低值的患者均为男性。
Carr和Markham（1995）指出，山梨醇在特定组织中的积累和毒性与一些糖尿病患者微血管问题的发展有关。一些患者体内山梨醇的不适当积累可能是人类 SORD 基因多态性变异的结果，导致表达水平或酶活性降低。
▼ 动物模型
Ng等人（1998）发现Sord缺陷小鼠的坐骨神经和其他各种组织中缺乏Sord。小鼠没有表现出任何明显的表型，包括周围神经病变。通常含有索德的组织，包括坐骨神经，积累了更多的山梨醇，特别是在糖尿病小鼠中。研究结果表明，小鼠坐骨神经中的山梨醇和果糖水平与糖尿病相关的神经传导缺陷无关。
Cortese 等人（2020）发现，与对照相比，果蝇中 Sord 基因的纯合敲低导致果蝇头部的山梨醇水平增加。突变果蝇表现出视觉系统层中光感受器末端的丧失，这与突触层中液泡样结构的发育有关。通过神经元特异性敲低 Sord 基因也观察到了这些空泡异常。两种缺乏Sord的果蝇模型均表现出运动活动逐渐受损，这与年龄依赖性神经肌肉功能障碍一致。用醛糖还原酶抑制剂治疗突变果蝇，使细胞内山梨醇水平正常化，挽救了运动缺陷，并恢复了年龄依赖性突触缺陷。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病
SORD、1-BP DEL、757G（rs55901542）
来自 30 个不相关家庭的受影响个体患有 SORD 缺陷并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Cortese et al.（2020）在SORD基因的外显子7中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.757delG, NM_003104.6），预计会导致四聚体界面中的移码和提前终止（Ala253GlnfsTer27）的蛋白质。仅在少数家庭中证实了该变异的分离，其中受影响的后代从杂合的未受影响父母那里遗传了变异，并且只有少数家庭有超过 1 名受影响个体。该突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实。该变异存在于gnomAD数据库中142,588个基因组中的623个（频率为0.004）。Cortese et al.（2020）指出，SORD 有一个无功能的高度同源旁系同源物，即假基因 SORD2 或 SORD2P：c.757delG 变体存在于超过 95% 的对照染色体中的 SORD2 中。作者使用 Sanger 测序来确认患者体内发现的 c.757delG 突变发生在 SORD 基因中。来自 4 名 c.757delG 变体纯合患者的成纤维细胞显示出 SORD 蛋白的缺失，并且与对照相比，细胞内山梨醇含量增加了 10 倍。用醛糖还原酶抑制剂治疗患者成纤维细胞可降低细胞内山梨醇水平。没有对特定变体进行其他功能研究。与对照组相比，10 名纯合变异患者的血清山梨醇水平高出 100 倍以上。另外 8 名患者，包括 2 名同胞（家族 14），具有相似的表型，为 c.757delG 和另一种 SORD 变异的复合杂合子。其他等位基因包括R299X（182500.0002）、R110P、R100X、A153D、V322I、L10F和基因内缺失（c.316_425+165del）。这些变异的家族分离仅在 2 名患者（患者 4 和 37）中得到证实；无法在其他患者中最终证明家族隔离。其中一些变体在 gnomAD 数据库中的出现频率较低（小于 0.0001）。所有患者均来自 3 个大型队列，共约 1,000 名周围神经病变患者，他们接受了全外显子组或全基因组测序。
Liu等人（2021）在2名不相关的中国SORDD患者（患者1和2）中鉴定出SORD基因中c.757delG突变的纯合性。通过全外显子组测序鉴定出的突变在两组父母的携带者状态下均被鉴定出来。在gnomAD数据库（v3.0）中，该突变在650名汉族健康个体中出现频率为0.0046，在亚洲人群中出现频率为0.002；它不存在于千人基因组计划数据库中。在另外 3 名不相关的中国 SORDD 患者中，Liu 等人（2021）发现了 c.757delG 突变与 SORD 基因中的另一个突变的复合杂合性：c.776C-T 转变，导致 ala259-to val（ A259V；182500.0003）替换，患者3；在患者 4 中，c.731C-T 转变，导致 pro244 替换为 leu（182500.0004）；c.851T-C转变，产生leu284-to-pro（L284P; 182500.0005）替代，患者5。每个病例的父母都是携带者。患者3、4和5的错义变异发生在高度保守的残基处，并且在gnomAD（v3.0）中的次要等位基因频率小于0.00001。根据 ACMG 指南，所有 3 个变体均被归类为可能致病。
.0002 山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病
索德，ARG299TER
一名 60 岁意大利男性（33 号家庭 40 号患者）患有山梨醇脱氢酶缺乏症并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Cortese et al.（2020）鉴定了SORD基因中的复合杂合突变：SORD基因中的c.895C-T转换（c.895C-T, NM_003104.6），导致arg299到ter （R299X）在四聚体界面的取代，以及c.757delG（182500.0001）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实；父母未受影响，但无法进行家庭隔离分析。与对照组相比，患者成纤维细胞显示出不可检测的 SORD 蛋白水平，并且细胞内山梨醇积累增加。
.0003 山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病
索德，ALA259VAL
讨论 SORD 基因中的 c.776C-T 转换（c.776C-T, NM_003104），导致 ala259-to-val（A259V）取代，该取代在患者（患者 3）的复合杂合状态中被鉴定）患有山梨醇脱氢酶缺乏症并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Liu 等人（2021），参见 182500.0001。
.0004 山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病
索德，PRO244LEU
讨论 SORD 基因中的 c.731C-T 转变（c.731C-T, NM_003104），导致 pro244 到 leu（P244L）的取代，该取代在患者（患者 4）的复合杂合状态下被鉴定）患有山梨醇脱氢酶缺乏症并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Liu 等人（2021），参见 182500.0001。
.0005 山梨醇脱氢酶缺乏症伴周围神经病
索德、LEU284PRO
讨论 SORD 基因中的 c.851T-C 转变（c.851T-C, NM_003104），导致 leu284-to-pro（L284P）取代，该取代在患者（患者 5）的复合杂合状态下被鉴定）患有山梨醇脱氢酶缺乏症并伴有周围神经病变（SORDD；618912），Liu 等人（2021），参见 182500.0001。
