芳基硫酸酯酶B; ARSB

HGNC 批准的基因符号：ARSB

细胞遗传学定位：5q14.1 基因组坐标（GRCh38）：5:78,777,209-78,985,958（来自 NCBI）

▼ 说明

ARSB基因编码芳基硫酸酯酶B（N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶）；EC 3.1.6.12），一种溶酶体酶，在溶酶体降解过程中，从糖胺聚糖（GAG）硫酸皮肤素和硫酸软骨素非还原末端的 N-乙酰半乳糖胺糖残基上去除 C4 硫酸酯基团（Karageorgos 等，2007）。

▼ 克隆与表达

Schuchman等人（1990）从人类睾丸cDNA文库中克隆了全长ARSB cDNA。推导的 533 个残基蛋白质有 6 个潜在的 N-糖基化位点。芳基硫酸酯酶A预测氨基酸序列比较（ARSA；607574）、B、C（ARSC；300747）展示了同一性区域，特别是在它们的N末端。

Kunieda et al.（1995）分离出大鼠Arsb基因。

▼ 基因结构

ARSB基因包含8个外显子，跨度约206 kb（Karageorgos et al., 2007）。

▼ 测绘

Hellkuhl 和 Grzeschik（1978）通过人-小鼠体细胞杂交将芳基硫酸酯酶 B 基因分配给染色体 5。DeLuca等（1979）通过体细胞杂交方法将芳基硫酸酯酶A和B分别分配给细胞22和5。Dudin等人（1984）通过对5q12间质缺失的研究，将ARSB和HEXB排除在该片段之外。

Fidzianska 等人（1984）通过分析从携带涉及染色体 5 的易位的人成纤维细胞与中国仓鼠细胞系的 2 个孤立融合体中分离出的体细胞杂交体，将 ARSB 基因座分配给 5p11-qter。Fidzianska et al.（1986）通过对人/仓鼠杂种中重排染色体的研究，使用氚标记的人类基因组DNA片段进行原位杂交，将ARSB的归属范围缩小到5q11-q13。

Litjens et al.（1989）将ARSB基因定位于5q13-q14。

Kunieda等（1995）通过大鼠/小鼠体细胞杂交，将大鼠Arsb基因定位于染色体2。

▼ 分子遗传学

Wicker等人（1991）在一名VI型粘多糖贮积症患者（253200）中发现了ARSB基因的纯合突变（611542.0001）。

Jin等（1992）在MPS VI患者中鉴定出ARSB基因纯合或复合杂合突变（611532.0002-611542.0004）。

Litjens et al.（1996）在 9 名 MPS VI 患者中发现了 ARSB 基因的几个突变（参见例如 611542.0008-611542.0010）。所有患者都是复合杂合子，表现出从轻度到重度的不同表型。对于每位患者，2 个突变硫酸酯酶等位基因的组合生化表型与观察到的临床表型具有良好的对应性。

Litjens 和 Hopwood（2001）指出，VI 型粘多糖贮积症患者的 ARSB 基因中总共鉴定出 45 个临床相关突变。错义突变是最大的一组，已鉴定出 31 个。没有描述常见的突变，这使得对一般人群的筛查变得困难。

Karageorgos et al.（2007）在 105 名 MPS VI 患者中鉴定出 83 种不同的 ARSB 突变。最常见的突变是 Y210C（611542.0009），在 18% 的患者中发现该突变，并与减弱的表型相关。

Garrido等人（2007）在12名西班牙和4名阿根廷MPS VI患者中鉴定出ARSB基因中的19种不同突变，其中包括9种新突变。最常见的突变等位基因是剪接位点突变611542.0011和611542.0012，分别占突变等位基因的21.9%和12.5%。

Tomanin 等人（2018）回顾了文献和公共数据库中报道的 MPS VI 患者 ARSB 基因的所有变异，并从 478 名患者中鉴定出 908 个等位基因，其中有 198 个不同的非多态性变异。他们还发现了 3 种良性变异，此前曾被错误地报告为致病变异。大多数（59.5%）独特变异是错义，其次是小缺失（13.5%）、无义（12.0%）、剪接位点或内含子（5.0%）、小重复（3.0%）和大缺失（3.0%）。在独特的等位基因中，31.7% 只出现一次，另外 28.5% 出现两次。在已确定的患者中，54.8% 的患者为致病性 ARSB 变异纯合子，35.6% 的患者为杂合子，9.2% 的患者仅报告一种等位基因，0.4% 的患者两种等位基因均未鉴定。ARSB 的致病变异似乎并未集中在该蛋白质的任何特定区域。对于大多数变异，基于纯合子的基因型-表型相关性分析的信息很少，尽管某些变异确实似乎与更快进展的表型相关。作者强调了向公共数据库提交变体的重要性。

▼ 动物模型

Yoshida et al.（1993）报道了MPS VI大鼠模型的临床、形态学和生化特征。受影响的大鼠出现面部畸形、多发性骨发育不全以及尿糖胺聚糖排泄增加。超微结构研究揭示了 GAG 储存在整个网状内皮细胞、软骨和其他结缔组织中，但在神经系统中没有观察到沉积。生化分析表明，排出的GAG为硫酸皮肤素，肝芳基硫酸酯酶B活性低于正常平均值的5%。谱系分析表明，该表型是作为常染色体隐性单一性状遗传的。Yoshida et al.（1994）证明，负责基因位于大鼠染色体2上。已知大鼠染色体2上的一些位点与人类染色体5和染色体13上的一些位点相对应。Kunieda et al.（1995）证明此外，大鼠中的 MPS VI 是由于 Arsb 基因中纯合的 1-bp 插入（507insC）造成的，导致移码并在密码子 258 处过早终止。

Evers等人（1996）对小鼠的Arsb基因进行了定向破坏，发现纯合突变动物表现出芳基硫酸酯酶B酶缺陷和硫酸皮肤素尿分泌增加。他们出现了类似于人类 MPS VI 的渐进症状。4周龄左右，面部畸形变得明显，长骨缩短，骨盆和肋骨出现异常。新生儿的软骨组织受到干扰，成年动物的生长板变宽、受到干扰和持续存在，骨形成发生了重大变化。所有主要实质器官均显示糖胺聚糖优先储存在间质细胞和巨噬细胞中。受影响的小鼠具有生育能力，并且在 15 个月大时死亡率并未升高。

McGovern等人（1985）研究了用MPS VI单独确定的猫系纯合子中的突变芳基硫酸酯酶B酶。他们表明，这些酶在物理动力学和免疫学特性以及与杂合子中的正常酶二聚化的能力方面是有区别的。

Yogalingam等（1996）研究了MPS VI暹罗猫的Arsb（feline f4S）基因。他们从正常猫心脏cDNA文库中克隆了该基因，对其进行测序，并鉴定出一个错义突变（leu476pro; L476P）存在于 MPS VI 猫的基因中。正常f4S基因的表达以及6-磷酸甘露糖（M6P）的表达纠正了这些细胞中未降解的硫酸化糖胺聚糖的溶酶体储存。观察结果表明，MPS VI 成肌细胞中正常 f4S 基因的表达主要由 M6P 受体（154540）介导。

Crawley等人（1996）使用MPS VI猫模型来研究酶替代疗法。他们评估了 3 种形式的重组人 N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶的组织分布和临床功效。静脉注射的酶迅速从循环中清除。大部分酶分布到肝脏，但在大多数其他组织中也检测到。组织半衰期约为2-4天。在 3 只 MPS VI 猫中，定期静脉输注重组酶长达 20 个月，结果显示库普弗细胞和结缔组织中的储存液泡出现不同程度的减少；然而，软骨细胞仍呈空泡状。在骨骼成熟之前开始治疗的 2 只 MPS VI 猫中，椎骨骨矿物质体积得到改善，并且骨体积的增加似乎与较早开始治疗的年龄相关。一只猫对治疗的反应表现出更大的活动能力。Crawley 等人（1996）提出，根据他们的研究结果，这种疾病患者的疾病进展和组织病理学可能会显着减少。

Crawley 等人（1997）报道了从出生起接受治疗的 MPS VI 猫中酶替代疗法的剂量相关反应效应。证据来自临床、生化和组织病理学观察。

Crawley等人（1998）指出，用于测试酶替代疗法功效的患有MPS VI的猫家族对于Arsb基因中的L476P替换是纯合的。一个额外的突变asp520asn（D520N）孤立于L476P遗传并在同一家猫中发现，导致3种临床表型：L476P纯合子因骨骺发育不良而表现出侏儒症和面部畸形，白细胞4S/β-己糖胺酶比值异常低，皮肤素硫尿症、大多数组织（包括软骨细胞）溶酶体包涵体、角膜混浊、退行性关节病和异常白细胞包涵体。同样，D520N/D520N和L476P/D520N猫的白细胞4S/β-己糖胺酶比率异常低、轻度皮肤素硫尿症、一些软骨细胞中存在溶酶体包涵体以及异常白细胞包涵体；然而，两者都具有正常的生长和外观。此外，L476P/D520N猫退行性关节病的发病率很高。Crawley 等人（1998）得出结论，L476P/D520N 猫具有非常轻微的 MPS VI 表型，此前在 MPS VI 人类中未曾描述过。同一组的 Yogalingam 等人（1998）也报道了 L476P 纯合子、D520N/L476P 复合杂合子和 D520N 纯合子猫的生化和临床评估。他们表明，从严重 MPS VI 到轻度 MPS VI 再到正常的整个临床表型范围都集中在残余 4S 活性的狭窄范围内，范围为正常水平的 0.5% 至 4.6%。结果表明D520N突变导致4S蛋白快速降解。由于到达溶酶体的突变体 D520N 4S 的比活性显着升高，这种效果得到部分改善。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 粘多糖中毒，VI 型，中间

ARSB、GLY137VAL

VI型粘多糖贮积症患者（MPS6；Wicker等人（1991）在ARSB基因中发现了一个纯合的410G-T颠换，导致gly137到val（G137V）的取代。该突变并不影响蛋白质合成，但严重降低了蛋白质稳定性。该表型的严重程度为中等。

.0002 粘多糖中毒，VI 型，严重

ARSB、CYS117ARG

严重粘多糖贮积症VI型患者（MPS6；253200），Jin et al.（1992）在ARSB基因中发现了一个纯合的349T-C转变，导致cys117到arg（C117R）的取代。该患者的培养成纤维细胞显示出约 2% 的正常芳基硫酸酯酶 B 活性，而来自轻度 MPS6（L236P；L236P；611542.0003）。

.0003 粘多糖中毒，VI 型，轻度

ARSB、LEU236PRO

轻度粘多糖贮积症VI型患者（MPS6；253200），Jin等人（1992）鉴定了ARSB基因中2个突变的复合杂合性：707T-C转变导致leu236到pro（L236P）取代，1214G-A转变导致cys405-至-tyr（C405Y；611542.0004）替代。该患者培养的成纤维细胞显示出约 7% 的正常芳基硫酸酯酶 B 活性，而来自严重 MPS6（C117R；C117R；611542.0002）。

.0004 粘多糖中毒，VI 型，严重

ARSB、CYS405TYR

讨论一例轻度粘多糖贮积症VI型（MPS6；Jin 等人（1992），参见 611542.0003（253200）。

.0005 粘多糖中毒，VI 型，严重

ARSB、1-BP DEL、238G

一名11岁男孩患有严重粘多糖贮积症VI型（MPS6；253200），Litjens et al.（1992）鉴定出一个纯合的 1-bp 缺失（238delG），导致密码子 113 处发生移码和提前终止。作为婴儿，他有粗糙的畸形特征、骨龄提前、多发性骨发育不全等。角膜混浊。脑积水需要在 4 岁时进行分流术，而上颈椎不稳定导致的颈髓受压需要在 6 岁时进行手术稳定。

.0006 粘多糖中毒，VI 型，严重

ARSB、1-BP DEL、743C

一名患有严重 Maroteaux-Lamy 综合征的儿童（MPS6；253200），Isbrandt et al.（1996）鉴定了 ARSB 基因中 2 个缺失的复合杂合性。一个等位基因在外显子 4 中携带 1-bp 缺失（743delC），导致移码和提前终止。该蛋白质预计有 221 个氨基酸，不到 533 个氨基酸的野生型酶的 42%。第二个等位基因在外显子 1 中携带 11 bp 缺失，并由 leu72 替换为 gln（611542.0007）。患者在 2.5 岁时出现面部畸形、脊柱侧弯和多发性骨发育不全、角膜混浊、肝肿大和脐疝。7岁时，他出现身材矮小、严重脊柱后侧凸、关节活动受限和锥体症状。

.0007 粘多糖中毒，VI 型，严重

ARSB、11-BP DEL 和 LEU72GLN

一名患有严重 Maroteaux-Lamy 综合征的儿童（MPS6；253200），Isbrandt et al.（1996）在ARSB基因（611542.0006）中发现了一个1-bp的缺失，以及一个导致提前终止的11-bp的缺失，并且蛋白被缩短，预计长度小于该基因长度的23%。野生型酶。除了 11 bp 缺失之外，他们还观察到 215T-A 颠换导致同一等位基因上 leu72 变为 gln（L72Q）。

.0008 粘多糖中毒，VI 型

ARSB、ARG95GLN

患有严重 VI 型粘多糖贮积症（MPS6；253200），Litjens et al.（1996）鉴定了ARSB基因中2个突变的复合杂合性：导致arg95到gln（R95Q）取代的284G-A转变，以及H393P（611542.0010）。她在 13 个月大时出现轻度发育迟缓、胸腰椎后凸、肝脾肿大以及该疾病特有的骨骼变化。在另一个家族中，2个患有轻度MPS6的同胞是R95Q和Y210C（611542.0009）的复合杂合子。CHO 细胞中的功能表达研究表明，R95Q 突变体保留了约 0.02% 的残余活性。

.0009 粘多糖中毒，VI 型

ARSB、TYR210CYS

2 名同胞患有轻度 VI 型粘多糖贮积症（MPS6；253200），Litjens et al.（1996）鉴定了ARSB基因中2个突变的复合杂合性：导致tyr210-to-cys（Y210C）取代的629A-G转变，以及R95Q（611542.0008）。另一位具有中间表型的无关患者为 Y210C 和 H393P 复合杂合子（611542.0010）。CHO 细胞中的功能表达研究表明，Y210C 突变体保留了约 2% 的残余活性。

.0010 粘多糖中毒，VI 型

ARSB、HIS393PRO

患有严重 VI 型粘多糖贮积症（MPS6；253200），Litjens et al.（1996）鉴定了ARSB基因中2个突变的复合杂合性：1178A-C颠换导致his393-to-pro（H393P）取代，以及R95Q（611542.0008）在CHO细胞中的功能表达研究显示H393P突变体不表达ARSB蛋白，因此没有残留活性。

.0011 粘多糖中毒，VI 型

ARSB、IVS5AS、GC、-1

Garrido et al.（2007）在 16 名西班牙和阿根廷 VI 型粘多糖贮积症（MPS6；MPS6；253200）。RT-PCR 分析表明，该突变导致外显子 6 的跳跃和提前终止。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0012 粘多糖中毒，VI 型

ARSB、IVS5AS、TG、-8