WD 重复含有蛋白 34；WDR34

HGNC 批准基因符号：DYNC2I2

细胞遗传学定位：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:128,633,653-128,684,460（来自 NCBI）

WD 重复结构域，如 WDR34 中发现的结构域，是大约 40 个氨基酸的蛋白质结合结构域，有助于多聚蛋白复合物的形成。WDR34 与 TAK1（NR2C2）相互作用并抑制；601426），一种参与先天免疫反应和 NF-kappa-B 激活的蛋白激酶（参见 164011）（Gao et al., 2009）。

▼ 克隆与表达

在酵母2-杂交筛选中使用TAK1作为诱饵，然后对HEK293细胞cDNA文库进行PCR，Gao等人（2009）克隆了WDR34。推导的 536 个氨基酸的蛋白质包含 5 个 WD 结构域，分散在其中部和 C 末端区域。RT-PCR 分析小鼠组织检测到普遍存在的 Wdr34 表达。HEK293 细胞的免疫荧光分析发现 WDR34 主要位于细胞质中。对几种人类细胞系的蛋白质印迹分析表明，WDR34 的表观分子质量为 59 kD。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据WDR34序列（GenBank AL555205）与基因组序列（GRCh37）的比对，将WDR34基因定位到染色体9q34.11。

▼ 基因功能

TAK1 关键参与 TNF-α（191160）、IL1-β（147720）和 Toll 样受体激活 NF-kappa-B（参见 TLR3；603029）配体。利用酵母2-杂交和免疫共沉淀分析，Gao等人（2009）表明WDR34与TAK1相互作用。过表达的WDR34还与TAK1结合蛋白TAB2（MAP3K7IP2；605101）、TAB3（300480）和TRAF6（602355），但不包括TAB1（MAP3L7IP1；602615）或TRAF2（601895）。缺失分析表明，WDR34 的 WD 结构域是其与 TAK1/TAB2/TRAF6 相互作用所必需的。WDR34 的过表达会抑制 IL1-β 介导的 TAK1 激活环磷酸化，从而抑制 TAK1 激酶活性并干扰下游 NF-kappa-B 和 AP1 的激活（参见 165160）。WDR34 与内源性 TAK1/TRAF6/TAB2 的相互作用在 IL1-β 处理后解离。WDR34 的过表达还抑制 IL1-β-、polyI:C- 和脂多糖诱导的 NF-κ-B 激活，但不抑制 TNF-α 诱导的 NF-κ-B 激活，并且通过 RNA 干扰敲低 WDR34 可增强 NF-κ-B 激活这些配体。Gau et al.（2009）得出结论，WDR34通过IL1-β和Toll样受体途径抑制TAK1介导的NF-κ-B激活，但不通过TNF-α途径抑制。

Schmidts et al.（2013）在小鼠胚胎成纤维细胞、ATDC5软骨细胞前体细胞和内髓胶原凝集素g导管细胞中观察到中心粒和基体周围WDR34的浓度以及基因丝染色；在人成纤维细胞中，还在核膜处观察到染色。HEK293T细胞中WDR34和DYNLL1（601562）的过表达表现出免疫共沉淀，证实这两种蛋白在体内属于同一哺乳动物复合物的一部分；蛋白质组学数据表明，WDR34 可能代表细胞质动力蛋白-1 和 IFT 动力蛋白-2 马达之间的联系。

▼ 分子遗传学

4个家系的6名受影响个体患有短肋胸廓发育不良（SRTD11；615633），临床诊断为窒息性胸廓营养不良（ATD）或短肋多指综合征III（SRPS3），Huber等人（2013）鉴定出WDR34基因突变的纯合性或复合杂合性（613363.0001-613363.0005）。

Schmidts et al.（2013）在来自 9 个临床诊断为 ATD 的短肋胸廓发育不良家系的 14 名受影响患者中，鉴定出 WDR34 11 个不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如 613363.0003 和 613363.0006-613363.0009））。

▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：

.0001 短肋胸廓发育不良 11 无多指症

WDR34、ALA314VAL

阿尔及利亚近亲家庭的 3 名同胞患有短肋胸廓发育不良（SRTD11；615633），临床诊断为 SRPS III 或 ATD/SRPS III，Huber 等人（2013）鉴定出 WDR34 基因外显子 7 中 c.1022C-T 转变的纯合性，导致 ala314 到 val （A314V）替代。在 242 个对照染色体、dbSNP（build 129）或 1000 基因组计划数据库或内部外显子组数据中未发现该突变。

.0002 短肋胸廓发育不良 11 无多指症

WDR34、THR345MET

阿拉伯短肋胸廓发育不良患者（SRTD11；Huber 等人（2013）临床诊断为 SRPS III，鉴定出 WDR34 基因外显子 7 中 c.1061C-T 转变的纯合性，导致 thr345-to-met（T345M）取代。该突变在家族中随疾病分离，在 220 个对照染色体中未发现。

.0003 短肋胸廓发育不良 11 伴或不伴多趾症

WDR34、ARG447TRP

印度一名短肋胸廓发育不良患者（SRTD11；615633）患有多指症，临床诊断为SRPS III，Huber等人（2013）鉴定出WDR34基因外显子8中c.1339C-T转变的纯合性，导致arg447到trp（R447W）在第四个包含 WD40 重复序列的结构域中高度保守的残基处进行取代。该突变在家族中随疾病分离，在 220 个对照染色体中未发现。与对照组相比，培养的患者成纤维细胞主观上显示纤毛较短，具有球状尖端。

Schmidts et al.（2013）在一对临床诊断为 ATD 的阿拉伯兄妹中，因呼吸功能不全而在出生后 2 天内死亡，Schmidts et al.（2013）鉴定出 WDR34 基因中 R447W 突变的纯合性。兄弟姐妹均未表现出多指症。

.0004 短肋胸廓发育不良 11 不伴有多趾症

WDR34、ARG447GLN

欧洲血统的短肋胸廓发育不良患者（SRTD11；Huber 等人（2013）在临床诊断为 ATD 时，发现了 WDR34 基因第 8 号外显子中 c.1340G-A 转变的复合杂合性，导致 arg447 到 gln（R447Q）的取代第四个 WD40 重复结构域，以及 WDR34 内含子 6（613363.0005）中的 c.982-2T-G 颠换。该突变随着家族中的疾病而分离。与对照组相比，培养的患者成纤维细胞主观上显示纤毛较短，具有球状尖端。

.0005 短肋胸廓发育不良 11 不伴有多趾症

WDR34、IVS6AS、TG、-2

讨论短肋胸廓发育不良（SRTD11）患者复合杂合状态下发现的WDR34基因（c.982-2T-G）剪接位点突变；Huber 等人（2013），见 613363.0004，无多指畸形（615633）。

.0006 短肋胸廓发育不良 11 无多指症

WDR34、GLY393SER

2名土耳其姐妹患有短肋胸廓发育不良（SRTD11；Tuysuz 等人（2009）先前报道（患者 5 和 6）患有 ATD（患者 615633），Schmidts 等人（2013）鉴定了 WDR34 基因外显子 7 中 c.1177G-A 转变的纯合性，结果在第三个 WD40 重复结构域中高度保守的残基处进行 gly393 到 Ser（G393S）的取代。姐姐在 4 个月大时死亡，胸部狭长，而妹妹在 16 个月大时因多发性肺部感染死亡，胸部呈钟形，且肾盂扩张，花萼。兄弟姐妹的长骨都很短，髋臼呈三叉状；两人都没有多指症。Schmidts et al.（2013）在另一对患有SRTD11但没有多指畸形的土耳其同胞中鉴定出WDR34基因中G393S突变和2-bp缺失的复合杂合性（1541_1542delCA; 613363.0007）位于外显子 9 的第五个 WD40 重复结构域中，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Thr514ArgfsTer11）。

.0007 短肋胸廓发育不良 11 不伴有多趾症

WDR34、2-BP 删除、1541CA

讨论短肋胸廓发育不良同胞（SRTD11）复合杂合状态下发现的WDR34基因（1541_1542delCA）2bp缺失；Schmidts et al.（2013），见613363.0006，无多指畸形（615633）。

.0008 短肋胸廓发育不良 11 无多指症

WDR34、GLN158TER

一名8岁俄罗斯男孩患有短肋胸廓发育不良（SRTD11; Schmidts et al.(2013) 鉴定出 WDR34 基因外显子 3 中 c.472C-T 转变的复合杂合性，导致 gln158-to-ter（Q158X）替换，以及外显子 8 中的 c.1307A-G 转换，导致第四个 WD40 重复结构域（613363.0009）中高度保守的残基处 lys436 替换为 arg（K436R）。先证者的临床特征包括肋骨短、三叉戟髋臼带骨刺、杆状锥体营养不良、隐睾、肥胖以及言语和语言发育迟缓。

.0009 短肋胸廓发育不良 11 无多指症

WDR34、LYS436ARG

讨论一例短肋胸廓发育不良（SRTD11；Schmidts et al.（2013），见613363.0008，无多指畸形（615633）。