智力发育障碍，伴有言语迟缓和面部畸形; IDDSDF
棺材-虹膜综合征 10；CSS10
有证据表明伴有语言迟缓和面容畸形的智力发育障碍（IDDSDF）是由染色体 6p22 上 SOX4 基因（184430）杂合突变引起的。
▼ 说明
伴有言语发育迟缓和面容畸形的智力发育障碍（IDDSDF）的特点是轻度至重度智力发育障碍、整体发育迟缓、轻度但明显的面部畸形、无名指弯曲和身材矮小。肌张力低下、室间隔缺损和痉挛性四肢瘫痪也可能存在（Zawerton et al., 2019）。
▼ 临床特征
Zawerton 等人（2019）报告了 4 名患者，其患有整体发育迟缓、轻度至重度智力障碍、类似的面部畸形（鼻孔前倾、丘比特弓宽口、耳朵后旋和无名指弯曲）。1 号患者是一名 4 岁男性，父母为非近亲意大利人。在报告发布时，他的身高位于第 10 个百分位，体重位于第 8 个百分位，头围位于第 1 个百分位，患有获得性小头畸形。他 27 个月大时就能走路，4 岁时说出了他的第一句话。他的智商为 68。他在 3.5 岁时出现癫痫发作，且难以控制。他患有肌张力低下、室间隔缺损、斜视、左眼内眦赘皮和星状虹膜。他进食困难，无法吃固体食物，并且有严重的便秘。2 号患者是一名 11 岁男性，父母为苏格兰和匈牙利血统的非近亲结婚者。他患有双侧垂直距骨（在婴儿期通过手术矫正）以及喉软化症。他在 10 个月大时突然失去了翻滚和负重的能力。他出现痉挛性四肢瘫痪。15 个月和 6 岁时进行的脑部 MRI 检查显示进行性小脑萎缩，并伴有斑片状脑白质变化。他患有进行性小头畸形、严重智力障碍，并且从未走路或说话。第二牙列明显延迟。畸形特征包括具有轻度异位脊的三角头畸形、双侧内眦赘皮、眶下皱襞。患者3是一名6岁女性。她患有言语发育迟缓，3岁时只能说一个词。她有非常轻微的学习障碍，没有得到额外的帮助。就她的年龄而言，她身材娇小，面部特征包括深陷的眼睛、眶下沟、扁平的鼻梁。第五趾甲发育不良。患者 4 是一名 6 岁女性，身高和体重处于第 3 个百分位数，头围正常。她在 21 个月大时学会了走路，在 24 个月大时说出了她的第一句话。她的智商为 52。面部特征包括深陷的眼睛、眶下皱纹和扁平的颧骨。
Angelozzi等人（2022）报道了12例IDDSDF患者以及SOX4基因突变。这些患者的表型包括肌张力低下的综合征性神经发育障碍（7/12）、边缘至轻度智力障碍（所有 8 名年龄足以评估的患者均存在）、行为问题（12/12）、言语迟缓（12/12） ，以及细（9/12）和粗（9/11）运动延迟。大多数患者的生长参数和头围均正常（分别为9/12和11/12）。畸形特征包括可能与异常缝线有关的高额头（5/12）、内眦赘皮（4/12）以及嘴唇丰满且人中明显的宽嘴（9/12）。其他发现包括腭异常（5/12）、下颌后缩（3/12）以及由室间隔缺损和血管异常组成的心脏缺陷（6/12）。10/12存在视力障碍（主要是近视和斜视），偶有听力障碍（3/12）。Coffin-Siris 综合征的大多数更具体的特征（例如第五指指甲发育不全、胼胝体发育不全、多毛症和多毛症）并不存在。
▼ 遗传
Zawerton 等人（2019）在 IDDSDF 患者中发现的 SOX4 杂合突变是从头发生的。
Angelozzi 等人（2022）报告的 11 名 IDDSDF 患者中，8 名患者的 SOX4 基因突变为从头突变，2 名患者是由未受影响的嵌合亲本遗传的，1 名患者是由轻度受影响的亲本遗传的。
▼ 分子遗传学
Zawerton等人（2019）在4例IDDSDF患者中发现了SOX4基因的从头杂合突变（184430.0001-184430.0004）。所有变体都聚集在高度保守的 SOX 家族特异性 HMG 结构域中。计算机工具预测，每个变体都会影响该 DNA 结合域的独特结构特征，而功能分析表明，携带这些变体的 SOX4 蛋白无法在体外结合 DNA，也无法在培养细胞中反式激活 SOX 报告基因。所描述的所有变异都发生在斑马鱼保守的 SOX4 残基上，而其他 SOX 家族成员的等效残基上的错义变异也会引起疾病。
Angelozzi 等人（2022）通过对一组患有综合征性智力发育障碍的患者进行外显子组或基因组测序，鉴定出 17 名患者的 SOX4 基因存在杂合变异。通过对变异功能的体外评估，其中 12 个变异被归类为致病/可能致病，因为它们破坏了 SOX4 转录活性，而其他变异则被归类为意义不确定的变异。在致病/疑似致病变异中，7个是高迁移率基团（HMG）DNA结合域的错义变异，5个是停止增益变异（1个移码和4个无义）（参见例如184430.0005-184430.0006）。当已知时，致病性/可能致病性变异的遗传是从头遗传的或来自未受影响的嵌合体或不受影响的嵌合体的亲本。具有致病性/可能致病性变异的患者的表型与伴有言语迟缓和面部畸形的智力发育障碍一致，也称为Coffin-Siris综合征-10；然而，这些患者缺乏Coffin-Siris综合征最特有的特征（例如第五指指甲发育不全、胼胝体发育不全、多毛症和多毛症）。具有不确定意义的变异的患者具有较温和的表型。
