NAD(P)HX 差向异构酶; NAXE
载脂蛋白 AI 结合蛋白；APOA1BP
APOA-I-结合蛋白；AIBP
APOA1 结合蛋白
Yjef N 末端结构域蛋白 1；YJEFN1
YJEFN 域包含蛋白 1
HGNC 批准的基因符号：NAXE
细胞遗传学定位：1q22 基因组坐标（GRCh38）：1:156,591,776-156,594,299（来自 NCBI）
▼ 说明
NAXE基因编码一种差向异构酶，催化R-NAD（P）HX转化为S-NAD（P）HX，这是有毒的细胞代谢产物，从而使S-NAD（P）HX可以重新转化为S-NAD（ P）H被脱水酶NAXD（615910）催化。该途径参与保护细胞免受活性氧的侵害（Kremer 等人总结，2016）。
APOA1BP 与载脂蛋白 AI 相互作用（APOA1; 107680）并参与胆固醇转移。预计它还可以作为差向异构酶修复水合 NADH 和 NADPH 的（R）-差向异构体（Marbaix 等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Ritter等人（2002）利用成熟的APOA1蛋白（107680）作为诱饵，在肝脏cDNA文库的酵母2-杂交筛选中克隆了全长APOA1BP，并将其命名为AIBP。推导的 288 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 31.6 kD。APOA1BP 包含一个用于易位到内质网的 N 端信号肽、一个推定的信号序列切割位点以及几个推定的磷酸化和 O-糖基化位点。加工后的成熟蛋白的计算分子量为 29.1 kD。人 APOA1BP 与小鼠、牛和猪 Apoa1bp 具有 88.2% 至 89.5% 的氨基酸同一性。RNA 点印迹分析显示，在所有研究的成人和胎儿组织中都有丰富的 APOA1BP 表达。最高表达在肾脏、心尖、肝脏、甲状腺、肾上腺和睾丸中。APOA1BP 在所有检查的细胞系中也表达。蛋白质印迹分析在肝癌细胞裂解物中以及在较小程度上在培养基中检测到 29-kD APOA1BP 蛋白。APOA1BP也在健康志愿者的脑脊液（CSF）和尿液中检测到，但在正常血清样本中未检测到。3 名脓毒症患者中的 1 名检测到血清 APOA1BP。在脓毒症血清和正常脑脊液中，APOA1BP 以复合物形式迁移，表观分子质量约为 80 kD；未检测到 29-kD 单体 APOA1BP。
Marbaix et al.（2014）在小鼠和人类AIBP的N末端鉴定出2个高度保守的蛋氨酸，它们被大约50个残基隔开。EST 数据库分析表明，两者均被用作起始蛋氨酸。较长的蛋白质预计将靶向线粒体，较短的蛋白质预计将定位于细胞质。转染中国仓鼠卵巢细胞后，小鼠Aibp的长亚型和短亚型分别在线粒体和细胞质中表达。
▼ 基因功能
Ritter et al.（2002）通过体外蛋白质结合测定和从肝癌细胞裂解物中共纯化两种蛋白质证实了 APOA1 和 APOA1BP 之间的直接结合。APOA1BP还结合APOA2（107670）和高密度脂蛋白（HDL）。用 APOA1 和 HDL 刺激人近端肾小管细胞系，导致 APOA1BP 以剂量依赖性方式分泌。刺激后结肠癌或肝癌细胞系中 APOA1BP 的分泌并未增加。肾功能受损的个体以及由于巨蛋白（600073）突变而导致重吸收缺陷的小鼠，显示APOA1BP的排泄增加，表明APOA1BP是一种重吸收蛋白。
Fang et al.（2013）研究表明，AIBP可加速胆固醇从内皮细胞流出至HDL，从而调节血管生成。AIBP 和 HDL 介导的胆固醇消耗可减少脂筏，干扰 VEGFR2（191306）二聚化和信号传导，并抑制 VEGF 诱导的体外血管生成和离体主动脉新生血管形成。值得注意的是，Aibp 是人类 AIBP 的斑马鱼同源物，可调节胚胎斑马鱼脉管系统中的膜脂顺序，并起到血管生成的非细胞自主调节作用。AIBP 敲低会导致出芽/分支血管生成失调，而强制 AIBP 表达会抑制血管生成。Abca1（600046） Abcg1（603076）缺陷胚胎中血管生成失调，Aibp 缺陷和 Abca1 Abcg1 缺陷胚胎中胆固醇水平升高。Fang等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明，分泌的AIBP正向调节内皮细胞的胆固醇流出，并且有效的胆固醇流出对于适当的血管生成至关重要。
▼ 基因结构
Ritter et al.（2002）确定APOA1BP基因包含6个外显子，跨度为2.5 kb。推定的启动子区域不包含 TATA 框，但在转录起始位点附近有一个富含 GC 的区域。APOA1BP 具有几个参与脂质代谢的基因共有的推定转录因子结合位点。
▼ 测绘
Ritter等（2002）通过基因组序列分析，将APOA1BP基因定位到染色体1q21.2-q22。
▼ 分子遗传学
5 名同胞，由阿拉伯穆斯林血统的近亲父母所生，患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；Spiegel et al.（2016）在NAXE基因中发现了一个纯合错义突变（A94D；617186）。608862.0001）。该变异是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。没有对该变体进行功能研究。鉴于NAXE在水合NAD和NADP辅因子修复中的作用，Spiegel等人（2016）假设NAXE功能受损可能导致有毒代谢物的异常积累，尤其是在疾病或压力期间，类似于在消失的患者中观察到的情况由于 EIF2B 基因突变导致的白质（参见，例如，EIF2B1, 606686）。
Kremer等人（2016）在来自4个无关PEBEL家族的5名患者中鉴定出NAXE基因纯合或复合杂合突变（608862.0002-608862.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，来自 2 名不相关患者的成纤维细胞显示有毒代谢物环-NADHX 水平显着升高，以及 R-NADHX 和 S-NADHX 水平显着升高。NAXE 细胞暴露于热应激后，这些有毒代谢物也逐渐增加。研究结果证实了线粒体NAD（P）HX修复系统的缺陷，导致有毒代谢物的积累，这些代谢物已知会抑制多种细胞NADH脱氢酶。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 进行性早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
纳克斯、ALA94ASP
5 名同胞，由阿拉伯穆斯林血统的近亲父母所生，患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Spiegel et al.（2016）在NAXE基因中鉴定出纯合的c.281C-A颠换（c.281C-A, NM_144772），导致高度保守的残基处由ala94替换为asp（A94D） 。该变异是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离，并且在约 61,000 个对照外显子组中未发现。没有对该变体进行功能研究。鉴于NAXE在水合NAD和NADP辅因子修复中的作用，Spiegel等人（2016）假设NAXE功能受损可能会导致有毒代谢物的异常积累，尤其是在疾病或压力期间，类似于在白斑消失患者中观察到的情况这是由于 EIF2B 基因突变造成的（参见，例如 EIF2B1, 606686）。
.0002 进行性早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
纳克斯，TYR59TER
冈比亚血统近亲父母（家庭1）所生男婴，患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer et al.（2016）在NAXE基因的外显子1中发现了纯合的c.177C-A颠换，导致tyr59-to-ter（Y59X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在公共数据库中没有发现，包括ExAC（2015年3月）。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 NAXE 蛋白完全丢失。尽管无法获得 DNA，但患者的妹妹也受到了类似的影响。
.0003 进行性早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
纳克斯、GLN66TER
克罗地亚（家庭2）一名女婴患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer et al.（2016）鉴定了NAXE基因中的复合杂合突变：外显子2中的c.196C-T转变，导致gln66-to-ter（Q66X）取代，以及G-to-A内含子4的转变（c.516+1G-A；608862.0004），预计会导致剪接位点改变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。ExAC数据库中发现c.196C-T变体4次，剪接位点变体1次（2015年3月）。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 NAXE 蛋白完全丢失。
.0004 进行性、早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
NAXE，IVS4DS，GA，+1
讨论 NAXE 基因内含子 4（c.516+1G-A）G 到 A 的转变，导致剪接位点改变，该改变在早发进行性脑病婴儿的复合杂合状态中发现伴有脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer 等人（2016），参见 608862.0003。
.0005 进行性、早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
NAXE，804_807del/insA
德国无亲属关系父母（家庭 3）所生男婴，患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer et al.（2016）在NAXE基因的外显子6中发现了一个纯合的c.804_807del/insA突变，导致保守残基Lys270（Lys270del）的框内缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在公共数据库中没有发现，包括ExAC（2015年3月）。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 NAXE 蛋白水平降低。
.0006 进行性、早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
NAXE，1-BP DEL，743C
2 名波兰裔男性婴儿同胞（家族 4）患有早发进行性脑病伴脑水肿和/或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer et al.（2016）鉴定了NAXE基因中的复合杂合突变：外显子6中的1-bp缺失（c.743delC），导致移码和提前终止（Ala248GlufsTer26），以及c.653A-外显子5的T颠换，产生asp218-to-val（D218V; 608862.0007）高度保守残基处的取代。这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在公共数据库中没有发现，包括ExAC（2015年3月）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。Pronicka et al.（2016）也报道了这些同胞（先证者12）。
.0007 进行性、早发性脑病，伴有脑水肿和/或白质脑病
纳克斯、ASP218VAL
讨论 NAXE 基因第 5 号外显子中的 c.653A-T 颠换，导致 asp218-to-val（D218V）取代，这种情况在患有早发进行性脑病伴脑水肿的婴儿中发现，处于复合杂合状态， /或白质脑病（PEBEL；617186），Kremer 等人（2016），参见 608862.0006。
