白癜风相关的多种自身免疫性疾病易感性 1; VAMAS1

白癜风；VTLG
系统性红斑狼疮，白癜风相关；SLEV1

有证据表明白癜风相关的多种自身免疫性疾病易感性-1是由NALP1基因（NLRP1；NLRP1;）的变异赋予的。606636），在染色体 17p13 上编码 NACHT 富含亮氨酸的重复蛋白-1。

▼ 说明

全身性白癜风是一种自身免疫性疾病，其特征是黑素细胞丢失，导致皮肤和头发斑片状色素脱失，并与其他自身免疫性疾病的风险升高相关。这是一种复杂的遗传性疾病，涉及多种易感基因和未知的环境触发因素。全身性白癜风患者患其他自身免疫性疾病的频率较高，表明这些疾病涉及共同的遗传成分（Jin 等人总结，2010）。

白癜风相关多种自身免疫性疾病易感性的遗传异质性

白癜风相关的多种自身免疫性疾病易感性的其他形式已被对应到染色体 1p31（VAMAS2, 607836，与 FOXD3 基因突变相关，611539）、7（VAMAS3; 608391）, 8（VAMAS4; 608392）, 4（VAMAS5; 609400）、6p21.3（VAMAS6；193200）。

▼ 临床特征

McKusick（1983）观察到缅因州的一个家庭，其中许多成员都患有白癜风。晕痣（见234300）的出现是先证者的显着特征，也有人认为这是白癜风的一种表现。家族中还存在甲状腺毒症和恶性贫血。这个家庭来自一个中等近亲繁殖的社区，先证者的父母可能有远亲关系。

▼ 其他特点

Bader等（1975）报道了一名患有白癜风和γ球蛋白异常血症的8岁女性，其特征是IgA缺失、IgG极低和IgM正常。T 细胞免疫系统完好无损，但其他家庭成员的 IgA 水平较低或缺乏。

▼ 遗传

Lerner（1959）提出白癜风为常染色体显性遗传。

在路易斯安那州的一个近交群体中，Thurmon 等人（1975）在来自共同祖先的双亲后代的几个同胞中观察到白癜风。3名患有白癜风的同胞（5岁或6岁发病）患有先天性耳聋。身体两侧和同卵双胞胎的白癜风模式通常相似。

Majumder等（1993）从美国国家白癜风基金会确定的160名先证者中证实了白癜风存在家族聚集性，即20%的先证者报告有1名或更多一级亲属也患有这种皮肤病。研究发现先证者的后代患白癜风的相对风险最高，其次是同胞、父母和祖父母。在另一篇基于相同数据的论文中，Nath 等人（1994）交叉验证了 Majumder 等人 1988 提出的解释白癜风非孟德尔分离的遗传模型。他们假设 3 个上位相互作用的常染色体二等位基因座参与白癜风的发病机制，并且受影响的个体在这 3 个基因座中的每一个上都是隐性纯合子。

▼ 测绘

两者均为系统性红斑狼疮（SLE；152700）和白癜风都是自身免疫性疾病，有强有力的证据表明复杂的遗传因素对其病因有贡献。由于自身免疫性疾病被认为至少有一些共同的遗传起源，并且由于在他们收集的 SLE 多重欧美系谱中只有一小部分（92 个中的 16 个）有一个或多个患有白癜风的成员，Nath 等人.（2001）假设这些谱系在对 SLE 和白癜风都很重要的基因座上可能具有更高的遗传同质性，因此具有更强的连锁检测能力。在对 16 个欧美系谱进行的全基因组筛选中，他们在 17p13 处发现了显着的连锁，其中最大多点参数 lod 得分为 3.64，非参数连锁得分为 4.02。这种连锁的分离行为表明隐性遗传模式，在这 16 个谱系中具有几乎同质的遗传效应。结果支持这样的假设：系统性红斑狼疮和白癜风可能具有重要的遗传效应，并且基于临床协变量的采样极大地提高了识别遗传效应的能力。

Spritz et al.（2004）证实了SLEV1在染色体17上的定位，并鉴定了2个新的白癜风易感位点，其中1个在染色体7上（AIS2；608391）和染色体8上的1个（AIS3; 608392）。

Johansson等人（2004）使用350个微卫星标记，对20个阿根廷SLE家系进行了全基因组扫描，发现与染色体17p12-q11有显着连锁，在显性遗传下，标记D17S1294与D17S1293组合的最大lod得分为3.88模型。

Jin等（2007）测试了跨越17p13连锁峰的177个SNP与跨越17p13连锁峰的白癜风相关的多种自身免疫性疾病的关联，并确定NALP1（606636）为强有力的候选基因。然后，他们对基因内部和周围的 DNA 进行了测序，以识别其他 SNP。在第二轮关联测试中，他们证明了两种孤立影响该疾病风险的变异。一是NAPL1基因的非同义编码区变化，leu155改为his（606636.0001）；第二个是基因启动子区域的 SNP。Jin等人（2007）研究了一系列2个家族，第一个包括Spritz等人（2004）用于将基因座定位到17p13的51个扩展家族，第二个包括63个相似的孤立家族。家庭中有 2 名或以上患有全身性白癜风，且至少 1 人患有流行病学上与白癜风相关的 1 种或多种自身免疫性或自身炎症性疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病（见 140300、275000）、类风湿性关节炎（180300）和系统性红斑狼疮（ 152700）。

关联待确认

Jin 等人（2010）在一项针对 1,392 名欧洲血统无关患者的全基因组关联研究中发现，随后复制了由 677 名患者和 1,106 名对照组成的病例对照队列以及由 183 个单纯三重组和 332 个多重家庭组成的基于家庭的队列。与染色体 11q14.3 上 TYR 基因（606933）中的 1393350 相关（组合 p = 1.60 x 10（-18）；或，1.53）。进一步分析显示TYR和HLA-A之间存在上位性，这与HLA-A*0201呈递酪氨酸酶的观察结果一致。

Jin et al.（2010）鉴定出10个已确认的易感位点。通过测试在全基因组研究中显示出暗示关联的其他位点，使用 2 个欧洲血统的复制队列（一个比较 647 个患有全身性白癜风的无关个体和 1,056 个对照，第二个由 183 个单纯性全身性白癜风三重组和 332 个全身性白癜风多重家族组成）， Jin et al.（2010）观察到广泛性白癜风与包含FOXP1（605515）（rs17008723）的3p13变异的重复关联，组合P = 1.04 x 10（-8）；OR = 1.33）且6q27处包含CCR6基因（601835）（rs6902119，组合P = 3.94 x 10（-7）；或=1.23）。

Quan et al.（2010）在一项中国汉族人群全身性白癜风的全基因组关联研究中，在6q27（rs2236313，组合P = 9.72 x 10（-17），OR = 1.20）发现了一个迄今为止未被描述的风险位点，其中包含3个基因：RNASET2（612944）、FGFR1OP（605392）和CCR6。最初的研究包括 1,117 例病例和 1,429 例对照；34个最有希望的SNP在5,910个中国汉族病例和9,916个对照以及713个中国维吾尔族血统病例和824个对照中得到复制。

▼ 历史

Goudie et al.（1980）提出，在体细胞生长过程中存在一个经过修改的“基因决定的克隆定位系统”。他们认为白癜风突变是不稳定的，容易进一步突变。Majumder等人（1988）提出了一种多重隐性纯合模型，即一组4个不连锁的双等位基因座参与白癜风的病因。