L-精氨酸：甘氨酸氨基转移酶；GATM
AGAT
HGNC 批准的基因符号：GATM
细胞遗传学定位：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:45,361,124-45,402,227（来自 NCBI）
▼ 说明
肌酸和磷酸肌酸在肌肉和神经组织的能量代谢中发挥重要作用。L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶（GATM；EC 2.1.4.1）催化胍基从精氨酸转移到甘氨酸，形成胍基乙酸，肌酸的直接前体。肌酸生物合成的主要部位是胰腺、肾脏和肝脏，其中 GATM 似乎位于细胞的线粒体中（Humm 等人总结，1994）。
▼ 克隆与表达
Humm 等人（1994）从猪肾线粒体中分离出 Gatm 并进行测序，他们将其称为 Agat。来自猪 Agat 多肽的序列数据使他们能够从肾癌 cDNA 文库中分离出编码人类酶的 cDNA 克隆。最大的人类 cDNA 序列编码 423 个氨基酸的多肽，包括 37 个氨基酸的信号序列。成熟的猪和人蛋白质彼此有 94% 相同，与细菌 L-精氨酸：肌胺磷酸脒基转移酶有 36% 相同。Humm et al.（1997）指出，AGAT 的线粒体和胞质形式被认为是通过选择性剪接源自同一基因。他们在大肠杆菌中表达了人AGAT，并鉴定了其活性位点半胱氨酸残基（cys407）。
▼ 基因结构
Item et al.（2001）指出GATM基因组DNA长16,858 bp，包含9个外显子。
▼ 测绘
Item et al.（2001）指出人类GATM基因位于染色体15q15.3上。
Gross（2016）根据GATM序列（GenBank BC004141）与基因组序列（GRCh38）的比对，将GATM基因定位到染色体15q21.1。
▼ 分子遗传学
脑肌酸缺乏综合症 3
2 姐妹患有脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3；Bianchi 等人（2000）报道，Item 等人（2001）报道了 GATM 基因中的纯合 trp149-to-ter 突变（W149X; 612718）。602360.0001），导致通过 RT-PCR 检测不到 cDNA，并且在培养的皮肤成纤维细胞和患者的病毒转化淋巴母细胞中进行放射化学检测，导致检测不到 AGAT 活性。父母的突变等位基因是杂合的，具有中等残留的 AGAT 活性。在 Bianchi 等人（2000）报道的受影响同胞的男性表亲中，Battini 等人（2002）鉴定出相同 W149X 突变的纯合性。
Edvardson等人（2010）在2名无血缘关系的也门犹太人父母所生的患有脑肌酸缺乏综合征-3的同胞中，发现了GATM基因的纯合性截短突变（602360.0002）。
范科尼肾小管综合征 1
来自5个无血缘关系家庭的28名受影响成员患有Fanconi肾小管综合征-1（FRTS1; 134600），Reichold et al.（2018）在GATM基因中鉴定出4种不同的杂合错义突变（P320S, 602360.0006；T336A，602360.0007；T336I，602360.0008；和P34L，602360.0009）。通过连锁分析和候选基因测序、下一代基因测序和外显子组测序相结合发现的突变，并通过桑格测序进行确认；这些变异在所有家族中都与该疾病分离。计算机模拟表明，突变可能会对蛋白质折叠产生不利影响，并可能使突变蛋白易于聚集。肾近曲小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常且细长的线粒体，类似于在患者肾活检的近曲小管中观察到的沉积物。与对照组相比，转染 T336A 突变的细胞表现出线粒体周转率降低、活性氧（ROS）增加、炎症小体激活（包括 IL18（600953）升高）、纤连蛋白和肌动蛋白 mRNA 水平增加以及细胞死亡增加。这些发现提供了在患者中观察到的肾纤维化和进行性肾衰竭之间的机制联系。对 Gatm 缺失小鼠的检查未显示氨基酸尿或糖尿的证据，这与对肾近端肾小管功能没有影响一致。然而，用口服肌酸治疗大鼠会降低肾脏 Gatm 表达和蛋白质水平，这表明这可能是一种抑制突变 GATM 内源性产生并抑制有害线粒体沉积物形成的干预措施。
关联待确认
Mangravite等人（2013）通过筛选体外他汀类药物暴露对来自辛伐他汀治疗临床试验的480名参与者的淋巴母细胞系中基因表达水平的遗传关联的影响，确定了他汀类药物治疗的下游靶标。该分析确定了 6 个与辛伐他汀暴露相互作用的表达数量性状位点（eQTL），包括 rs9806699，GATM 基因的顺式 eQTL，编码肌酸合成中的限速酶。Mangravite et al.（2013）发现该位点与两个不同人群中他汀类药物引起的肌肉毒性的发生率相关（荟萃分析比值比 = 0.60）。此外，Mangravite et al.（2013）发现肝细胞来源的细胞系中的 GATM 敲低减弱了对甾醇消耗的转录反应，证明 GATM 可能在他汀类药物介导的胆固醇降低和他汀类药物诱导的肌病易感性之间发挥功能联系。
▼ 动物模型
Sandell et al.（2003）在小鼠模型中证明，在发育过程中表达的Gatm印记在胎盘和卵黄囊中，但不在胚胎组织中。Gatm 基因对应到小鼠染色体 2 的一个区域，该区域之前并未显示出包含印记基因。为了确定Gatm是否位于印记基因簇中，Sandell et al.（2003）研究了位于Gatm附近的基因的表达模式：Duox1（606758）、Duox2（606759）、Slc28a2（606208）、Slc30a4（602095）、以及对应于 LOC214616 的转录本，并没有发现任何证据表明任何印记在胎盘中。这些数据首次将肌酸代谢与印记以及发育过程中父母对能源的“拉锯战”联系起来。尽管许多印记基因与差异甲基化的 CpG 岛相关，但 Gatm 基因与其他印记基因明显隔离，并与未甲基化的 CpG 岛相关。
Choe et al.（2013）发现Gatm -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生。Gatm -/- 小鼠不需要特殊治疗就能生存，但它们表现出多种异常，并且两性均不育。Gatm -/- 小鼠体形偏瘦、矮小，体重指数明显降低，并伴有血清瘦素（LEP；164160）水平和预期的肌酸缺乏。与对照组相比，Gatm -/- 小鼠的食物摄入量有所增加。他们还表现出运动活动减少、身体张力降低和严重的脊柱侧弯，表明慢性肌张力低下。Gatm -/- 小鼠的肌酸缺乏导致骨骼肌、白色脂肪组织、肝脏和下丘脑中的 Ampk（参见 602739）慢性激活，同时肌肉中三磷酸核苷含量降低以及肌肉中乙酰辅酶 A 羧化酶（参见 200350）受到抑制、脂肪和肝脏。相反，肌酸缺乏可以改善 Gatm -/- 小鼠的葡萄糖耐量，并保护它们免受高脂肪饮食引起的代谢综合征的影响。口服肌酸很大程度上逆转了 Gatm -/- 小鼠的表型。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 脑肌酸缺乏综合症 3
GATM、TRP149TER
2 姐妹患有脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3；Bianchi 等人（2000）报道的（612718），Item 等人（2001）鉴定出纯合的 9297G-A 转换，将 GATM 残基 149（W149X）处的色氨酸密码子（TGG）转换为终止密码子（TAG）基因。
在 Bianchi 等人（2000）报告的同胞受影响表亲中，Battini 等人（2002）鉴定出相同 W149X 突变的纯合性；他的父母和家谱中的另外 10 名受试者都是该突变的杂合子。
.0002 脑肌酸缺乏综合症 3
GATM、1-BP INS、1111A
2 名同胞，其父母是非亲属的也门犹太人，患有脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3；612718），Edvardson 等人（2010）在 GATM 基因中发现了一个纯合的 1-bp 插入（1111insA），导致密码子 376 处发生移码和提前终止。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在57 种族控制。两名患者在婴儿期均表现出精神运动发育迟缓，语言习得较差。每个人还都有肌病症状，容易疲劳，主要是近端肌肉无力和萎缩。脑部 MRS 显示肌酸下降，尿液中胍基乙酸盐水平较低。口服肌酸治疗导致临床改善并增加脑肌酸水平。
.0003 脑肌酸缺乏综合症 3
GATM、ARG169TER
2名约旦同胞，近亲结婚所生，患有脑肌酸缺乏综合征3（CCDS3; 612718），Verma（2010）鉴定了 GATM 基因中的纯合 arg169-to-ter（R169X）取代。两名患者在儿童早期都表现出发育迟缓，并在青少年时期开始表现出进行性近端肌肉无力，并具有肌病的特征。实验室研究显示 GAA 水平无法检测到。口服肌酸补充剂治疗可显着改善肌肉力量，但言语和认知障碍没有变化。
Comeaux et al.（2013）报道了 2 个患有 CCDSD3 的同胞，他们的 GATM 基因外显子 4 中的 c.505C-T 转换是纯合的，导致 R169X 取代。
.0004 脑肌酸缺乏综合症 3
GATM、IVS3DS、GT、+1
一名中国女孩患有脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3; 612718），Ndika et al.（2012）在GATM基因的内含子3（c.484+1G-T）中发现了纯合的G-to-T颠换，导致剪接位点和缺少外显子3的截短蛋白（Ala97ValfsTer11） ）。突变转录本受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。在患者细胞中未检测到 GATM 活性。经过早期强化肌酸补充治疗后，患者表现出显着的发育进步。
.0005 脑肌酸缺乏综合症 3
GATM、TYR203SER
2姐妹，近亲结婚所生，患有脑肌酸缺乏综合征-3（CCDS3; 612718），Nouioua et al.（2013）在GATM基因的外显子4中发现了纯合的c.608A-C颠换，导致高度保守残基处的tyr203-to-ser（Y203S）取代。每个未受影响的亲本都是突变杂合子，而在 210 个对照等位基因中未发现这种突变。
.0006 范科尼肾管综合症 1
GATM、PRO320SER
范可尼肾小管综合征-1（FRTS1；FRTS1；134600），Reichold et al.（2018）在GATM基因中发现了一个杂合的c.958C-T转换（c.958C-T, NM_001482.1），导致pro320到ser（P320S）的高度替换保留的残留物。肾近曲小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常且拉长的线粒体，类似于在患者肾活检的近曲小管中观察到的沉积物。
.0007 范可尼肾管综合症 1
GATM、THR336ALA
范可尼肾小管综合征-1（FRTS1；FRTS1；134600），Reichold et al.（2018）在GATM基因中发现了一个杂合的c.1006A-G转换（c.1006A-G, NM_001482.1），导致thr336-to-ala（T336A）高度替换保留的残留物。肾近曲小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常且拉长的线粒体，类似于在患者肾活检的近曲小管中观察到的沉积物。
.0008 范科尼肾管综合症 1
GATM、THR336ILE
范可尼肾小管综合征-1（FRTS1；FRTS1；134600），Reichold et al.（2018）在GATM基因中发现了一个杂合的c.1007C-T转换（c.1007C-T, NM_001482.1），导致thr336到ile（T336I）的高度替换保留的残留物。肾近曲小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常且拉长的线粒体，类似于在患者肾活检的近曲小管中观察到的沉积物。
.0009 范可尼肾管综合症 1
GATM、PRO341LEU
范可尼肾小管综合征-1（FRTS1；FRTS1；134600），Reichold et al.（2018）在GATM基因中发现了一个杂合的c.1022C-T转换（c.1022C-T, NM_001482.1），导致pro341到leu（P341L）的高度替换保留的残留物。肾近曲小管细胞中突变的过度表达导致含有 GATM 阳性纤维聚集体的异常且拉长的线粒体，类似于在患者肾活检的近曲小管中观察到的沉积物。
