可的松还原酶缺乏症 1; CORTRD1
可的松还原酶缺乏症1（CORTRD1）是由染色体1p36上的H6PD基因（138090）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
可的松还原酶缺乏症（CRD）是由于无法通过11-β-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B1；HSD11B1）从可的松再生活性糖皮质激素皮质醇所致。600713）。11-β-HSD的氧化还原酶活性需要NADPH再生酶6-磷酸己糖脱氢酶（H6PD; 138090）在内质网内。皮质醇再生缺乏会刺激 ACTH 介导的肾上腺雄激素过多症，男性在生命早期表现为假性性早熟，女性在中年表现为多毛症、月经稀发和不孕。生化上，CRD是通过评估尿皮质醇和可的松代谢物来诊断的，包括测量四氢皮质醇（THF）加上5-α-THF/四氢可的松（THE）的比率，在CRD患者中，该比率通常小于0.1（参考范围为0.7）至 1.2）（Lavery 等人的总结，2008）。
可的松还原酶缺乏症的遗传异质性
CORTRD2（614662）是由染色体1q32上的HSD11B1基因（600713）突变引起的。
▼ 临床特征
3 名女性患者描述了与 I 型 11-β-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B1）缺乏症一致的综合征，其中 2 名是同胞（Taylor et al., 1984；菲利普和希金斯，1985；萨维奇等人，1991；菲利普夫等人，1996）。这些患者中皮质醇代谢物与可的松代谢物的比率非常低。此外，还有5-β-还原代谢物（参见SRD5B1；604741）的皮质醇和可的松优先于5-α-还原代谢物排出（见SRD5A1；184753）。由于皮质醇的外周清除率增强，ACTH依赖性类固醇的负反馈抑制较少，患者呈现肾上腺雄激素过多的特征。Nikkila 等人（1993）发现其中一名患者的 HSD11B1 基因编码区没有突变。在 HSD11B1 基因没有确认缺陷的情况下，Phillipov 等人（1996）将该综合征称为“明显的可的松还原酶缺乏症”。
Jamieson 等人（1999）研究了一名患有月经稀发、多毛症和痤疮的 36 岁女性。她身体肥胖，体重偏重，脂肪集中分布。血浆皮质醇正常，但 CT 扫描显示她的肾上腺增大。尿四氢可的松排泄率持续较高，增加了 HSD11B1 缺乏的可能性。此外，皮质醇和可的松的5-β还原显着增强。地塞米松可正常抑制所有皮质醇代谢物的水平，但与健康受试者相比，口服醋酸可的松向血浆皮质醇的转化延迟且低于正常水平。这伴随着血浆可的松浓度比正常增加更大。因此，缺陷似乎在于 HSD11B1 活性，而不是 5-β-还原酶活性。受试者的三名近亲没有表现出可比较的异常，并且对受试者HSD11B1基因的编码区和外显子/内含子边界的分析显示与共有序列没有差异。Jamieson et al.（1999）提出，该缺陷可能位于编码区之外，或者某些其他遗传或获得性缺陷可能导致该酶系统的抑制。
Biason-Lauber等（2000）报道了一名55岁女性，患有月经稀发、雄激素性脱发、轻微多毛症和不孕症，血压轻度升高，但血脂、空腹血糖和胰岛素水平正常。腹部CT扫描显示双侧肾上腺增生和双侧卵巢肿块，患者接受双侧附件切除术，诊断为囊性畸胎瘤。术后尿类固醇分析显示 THF/THE 比值降低，血浆皮质醇反复升高（排除外源性来源）。质谱分析表明，四氢代谢物主要是可的松衍生的，而 A 环中未还原的代谢物主要是皮质醇衍生物，一系列发现与 CRD 一致。Biason-Lauber等人（2000）指出，这是第五例报告的明显可的松还原酶缺乏症（ACRD）病例。
Lavery等人（2008）重新研究了4名ACRD患者，其中包括最初由Jamieson等人（1999）报道并由Draper等人（2003）研究的苏格兰裔女性、Biason-Lauber等人报道的女性。 （2000），以及 Draper 等人研究的具有波兰血统的印亚妇女和男孩（2003）。在所有 4 个病例中，THF 加 5-α-THF/THE 的比率均低于特定年龄和性别的参考队列中的比率。这些患者的尿液皮质醇与可的松的比率（分别反映皮质醇和可的松的二次代谢）也较低，皮质醇的代谢物低至正常，而与年龄和性别相比，可的松的代谢物极度升高。具体参考群体；这些发现与 HSD11B1 介导的可的松向皮质醇转化的阻断一致。成年女性患者的皮质醇分泌率明显升高，而年轻男性患者的皮质醇分泌率则处于参考范围的上限。
▼ 分子遗传学
Jamieson等人（1999）研究的患有CRD的苏格兰后裔女性和Draper等人（2003）在另外2名患者中发现HSD11B1（600713.0001）和H6PD（138090.0001）突变的三等位双基因遗传；138090.0002）基因。
注意到来自三个中心的大规模人群研究（Draper et al., 2006；斯密特等人，2007；White, 2005）表明Draper等人（2003）发现的变异是多态性而不是致病突变，Lavery等人（2008）重新研究了4名ACRD患者，其中包括Jamieson最初报告的苏格兰血统女性等人（1999）、Biason-Lauber 等人报道的妇女（2000），以及 Draper 等人研究的印亚裔妇女和波兰裔男孩（2003）。Lavery et al.（2008）检测到HSD11B1基因没有突变或序列变异。H6PD基因测序显示4名患者中有4个新突变和1个先前报道的纯合或复合杂合状态突变（分别为138090.0003-138090.0006和138090.0001）。表达和活性测定表明所有 5 个突变均丧失功能，而在 120 个对照染色体中未发现这种情况。Lavery 等人（2008）得出结论，CRD 只能通过 H6PD 基因失活来解释，并指出在 Draper 等人（2003）的早期研究中，H6PD 中的这些突变要么被遗漏，要么被认为是沉默的，因此没有相关性。
