免疫缺陷，常见变量，12，具有自身免疫性; CVID12

NFKB1 缺陷

有证据表明常染色体显性共同变异免疫缺陷-12伴自身免疫（CVID12）是由染色体4q24上的NFKB1基因（164011）杂合突变引起的。

▼ 说明

常见变异型免疫缺陷12伴自身免疫（CVID12）是一种常染色体显性遗传的复杂免疫性疾病，涉及多系统。CVID12主要是一种原发性免疫缺陷，其特征是反复感染并与低γ球蛋白血症相关。值得注意的是，大约一半的患者出现自身免疫特征，包括血细胞减少，以及全身炎症和淋巴细胞增殖，表现为淋巴结肿大或肝脾肿大。一小部分受影响的个体（少于 20%）会患上癌症，最常见的是实体瘤，包括淋巴瘤。即使在同一家庭内，发病年龄和疾病严重程度也存在很大差异。还有不完全外显率，因此突变携带者即使患有低γ球蛋白血症也可能无症状。所涉及的基因 NFKB1 编码一种转录因子，可调节与免疫系统相关的靶基因的表达，从而将该表型定义为免疫失调性疾病（Fliegauf et al., 2015 总结；洛伦齐尼等人，2020）。

有关常见变异型免疫缺陷遗传异质性的一般描述和讨论，请参见CVID1（607594）。

▼ 临床特征

Nijenhuis et al.（2001）报道了一个荷兰血统的家族，该家族的3代中有6人患有共同变异性免疫缺陷。症状出现的年龄差异很大：1名患者在2岁之前反复出现呼吸道和胃肠道感染，而其他患者被诊断为成年人，症状在30多岁或更晚出现。特征包括反复感染和慢性阻塞性肺病。一名患者患有复发性皮肤损伤和炎症性肠病。所有患者的血清免疫球蛋白均减少，B 细胞和 T 细胞计数正常。另外十名家庭成员患有γ球蛋白异常症，但没有明显的 CVID，尽管其中一些成员表现出轻微的免疫缺陷症状。Finck等人（2006）对Nijenhuis等人（2001）报告的家庭进行了随访，注意到一些患者存在孤立性IgA缺陷。Fliegauf等人（2015）对Nijenhuis等人（2001）和Finck等人（2006）报告的家系进行了随访，注意到修订后的家系包括11名明显CVID患者和9名低γ球蛋白血症患者，并报告了另外2名患者患有类似疾病的无亲属关系的家庭。表型差异显着，从中度至重度低γ球蛋白血症和复发性鼻窦感染到重度CVID和进行性肺部疾病。大多数患者在成年时出现症状，但也有少数患者在儿童时期出现症状。大多数患者有反复肺部感染，一些患者有皮肤和/或指甲感染，许多患者还具有自身免疫特征，包括血小板减少、自身免疫性溶血性贫血和脱发。一名患者患上了淋巴瘤。

Schipp等人（2016）报道了2例无血缘关系的患者，其特征为原发性免疫缺陷和自身免疫。其中一名 26 岁女性在 14 岁时出现复发性自身免疫性溶血性贫血。后来她出现了自身免疫性血细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴结肿大和肝脾肿大。她患有反复感染和慢性肺部疾病，导致支气管扩张。细菌、真菌和病毒感染很常见。其他特征包括腹痛和血性腹泻，但没有感染证据。她接受了与全结肠炎和败血症相关的肝活检，但后来康复了。实验室研究显示γ球蛋白血症低、抗体产生不足、类别转换和记忆B细胞、初始CD4+T细胞和Treg细胞减少，以及双阴性CD4-/CD8-T细胞增加。治疗包括静脉注射 Ig 和间歇性类固醇。第二名患者是一名 19 岁女性，父母近亲出生，11 岁时就出现反复呼吸道感染、支气管扩张、淋巴结肿大、脾肿大、腹泻和反复发作的自身免疫性溶血性贫血。实验室研究显示 B、T 和 NK 细胞的绝对数量正常，但她患有选择性 IgA 缺乏症、初始 T 细胞数量减少、双阴性 T 细胞增加。

Tuijnenburg 等人（2018）报告了 16 名无关的欧洲 CVID12 患者。7 例有家族性疾病的证据，尽管家族内差异很大且外显率不完全（约 60%）。该表型的特征是与复发性鼻窦肺部感染相关的进行性抗体缺乏，特别是由包膜微生物引起的感染。几乎一半的患者患有自身免疫性疾病，主要是血液系统疾病，尽管有些患者患有脱发、白癜风和桥本甲状腺炎。常见淋巴结肿大和脾肿大。其他特征包括肠病、肝病、结肠炎和淋巴细胞性间质性肺病。2例患有实体瘤（甲状旁腺腺瘤和乳腺癌），4例患有各种类型的淋巴瘤。因此，28.6% 的患者患有恶性肿瘤。实验室研究显示多种免疫异常，最常见的是转换记忆 B 细胞减少和低 γ 球蛋白血症。尽管一些患者的 NK 细胞减少，但 T 细胞表型基本正常。

Lorenzini et al.（2020）鉴定出来自 68 个无关家庭的 157 名个人患有 CVID12，其中大多数为欧洲血统。之前曾报道过几个家庭（参见 Tuijnenburg 等人，2018 年）。表型变化很大。大多数患者有低γ球蛋白血症（88.9%的患者）、转换记忆B细胞减少（60.3%）、鼻呼吸系统（83%）和胃肠道（28.6%）感染，符合原发性免疫缺陷。感染性微生物包括细菌、病毒和真菌，罕见病例为分枝杆菌、巨细胞病毒（CMV）和John Cunningham（JC）病毒感染。大多数患者的免疫学检查显示低γ球蛋白血症、抗体反应差、转换记忆B细胞水平低，有时NK水平低。自身免疫（57.4%）、淋巴组织增生（52.4%）、非感染性肠病（23.1%）、机会性感染（15.7%）、自身炎症（29.6%）和恶性肿瘤（16.8%）的发生率也较高。不太常见的自身免疫特征包括皮炎、关节炎、甲状腺炎、肝炎、恶性贫血、I 型糖尿病、血管炎和艾迪生病。18% 的患者检测到针对红细胞或粒细胞的自身抗体。一些患者可以获得详细的临床报告。1个家系（AJ家系）先证者11岁时出现严重全血细胞减少、低γ球蛋白血症、疫苗接种反应受损、类别转换记忆B细胞减少、NK细胞轻度减少。她没有明显的反复感染病史，但有肝脾肿大、淋巴结肿大、复发性生殖器和口腔溃疡、关节痛以及与炎症标志物升高相关的附着点病。她的母亲和兄弟患有低γ球蛋白血症，但家中还有5名无症状突变携带者。一位患有自身免疫性疾病的叔叔在40岁时死于淋巴瘤。另一个家庭的先证者（BF）在38岁时出现反复严重呼吸道感染，并在43岁时检测出低γ球蛋白血症。他还出现了自身免疫特征，包括白癜风、关节炎和角结膜炎，并有淋巴结肿大、肝脾肿大和骨髓活检缺乏浆细胞。他成年的妹妹患有反复感染，包括细菌性和病毒性感染，以及淋巴组织增生。截至报告发布时，17.1% 的患者在中位年龄 52 岁（范围 35-78 岁）时死亡。最常见的死亡原因是慢性病引起的感染和恶性肿瘤并发症。这些特征表明 NFKB1 相关疾病是一种先天性免疫缺陷，伴有免疫失调，而不仅仅是原发性免疫缺陷。

▼ 临床管理

Lorenzini et al.（2020）强调了CVID12的多系统特征，这需要不同学科的临床医生的参与。这些作者指出，治疗方法包括免疫球蛋白替代和免疫抑制剂；如果可行，还应考虑造血干细胞移植和 NFKB1 通路靶向治疗策略。

▼ 遗传

Nijenhuis等（2001）报道的CVID12在家族中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

Lorenzini et al.（2020）报道的CVID12在家系中的遗传模式符合常染色体显性遗传，外显率不完全。

▼ 测绘

通过对 Nijenhuis 等人（2001）最初报道的 CVID 家系进行全基因组连锁分析，Finck 等人（2006）发现了染色体 4q 上存在一个位点的证据（标记 D4S423 处的峰值多点 lod 得分为 3.38）。

▼ 分子遗传学

Fliegauf等人（2015）在3个常染色体显性CVID12无关家族的受影响成员中鉴定出NFKB1基因的3种不同的杂合突变（164011.0001-164011.0003）。全外显子组测序发现2个家族的突变；第三个家庭的突变是通过对 CVID 家庭队列进行靶向测序发现的。对患者细胞的研究和对突变转染细胞的体外研究表明，所有突变都会导致 NFKB1 p50 蛋白的功能性单倍体不足。Nijenhuis et al.（2001）和Finck et al.（2006）之前曾报道过其中一个家族。

Schipp等人（2016）在两名患有CVID12的无关女性中发现了NFKB1基因的杂合性功能丧失突变（164011.0004和164011.0005）。移码突变和无义突变均发生在Rel同源域（RHD）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；一种是从头发生的，另一种是从未受影响的父母那里继承的，这与不完全外显率一致。对患者细胞的研究表明，p50 和 p105 亚型的 RNA 和蛋白质水平降低，NFKB1 转录活性降低，NKFB 相关基因的表达降低。研究结果与功能丧失效应和单倍体不足相一致。

Tuijnenburg 等人（2018）在 16 名患有 CVID12 的欧洲血统先证者中鉴定出 NFKB1 基因的杂合突变（参见例如 164011.0006 和 164011.0007）。这些突变是通过全基因组测序发现并通过桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并不存在。12 名患者存在截短变异，3 名患者存在错义变异，1 名患者存在基因缺失。所有点突变均位于 RHD 结构域中蛋白质的 N 端 p50 部分。对患者细胞的分析显示，与对照组相比，NFKB1蛋白水平降低（约50%）。未进行功能研究，但结果与单倍体不足作为发病机制一致。

通过全球范围内的合作，Lorenzini 等人（2020）鉴定了来自 68 个不相关家庭的 157 名 CVID12 患者，其中大多数为欧洲血统，NFKB1 基因中有 56 个不同的杂合变异，通过计算机分析和/或体外功能性分析被归类为致病性。表达研究（参见，例如，164011.0008-164011.0010）。这组患者来自一个更大的队列，该队列由来自 129 个无关家庭的 231 名个体组成，具有 105 个杂合 NFKB1 变异。一半的致病变异之前已被报道过，而一半是新的。大多数位于N端Rel同源域（RHD）。作者根据假设的效应将突变分为 3 组：由于无义、移码或剪接位点突变导致的单倍体不足；“前体跳跃突变”导致 p105 缺乏，并表达正常定位于细胞核的 p50 样蛋白；和错义变体。对某些突变进行的体外功能表达研究显示蛋白质定位异常、蛋白质稳定性降低和/或 NFKB1 启动子激活减少，这与单倍体不足作为一种疾病机制一致。然而，详细的功能研究表明，大多数错义变体具有正常的细胞定位和正常的 NKFB 激活。作者认为这些变异可能会产生微妙的影响。

▼ 群体遗传学

Tuijnenburg等人（2018）发现，390名欧洲CVID患者中，有16名（4.1%）存在NFKB1基因杂合性功能缺失变异，使其成为该人群中最常见的单基因CVID病因。