WILLIAMS-BEUREN 综合症; WBS
染色体 7q11.23 缺失综合征，1.5- 至 1.8-MB
威廉姆斯综合症; WMS; WS
细胞遗传学定位：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:72,700,001-77,900,000
Williams-Beuren 综合征（WBS）是一种连续基因缺失综合征，由染色体 7q11.23 上 1.5 至 1.8 Mb 的半合子缺失引起。
有关该综合征中删除的基因以及可能的基因型/表型相关性的讨论，请参见下文。
▼ 说明
Williams-Beuren 综合征是一种多系统疾病，由染色体 7q11.23（包含大约 28 个基因）上 1.5 至 1.8 Mb 的半合子缺失引起。Pober（2010）综述了Williams-Beuren综合征的临床特征以及基因组和遗传学基础以及临床治疗。
另见远端染色体7q11.23缺失综合征（613729），发生在WBS区域和MAGI2基因（606382）之间。
▼ 临床特征
Williams等（1961）描述了一种以瓣上主动脉瓣狭窄（SVAS）、智力低下和独特面部特征为特征的综合征。Beuren等人（1962）描述了一种类似的综合征，具有牙齿异常和外周肺动脉狭窄的附加特征。该综合征的两个特征被描述为不同的实体：瓣膜上主动脉瓣狭窄（Sissman 等，1959）和婴儿高钙血症（Fanconi 等，1952）。Black和Bonham-Carter（1963）指出这些报告中描述的面部特征与Williams et al.（1961）和Beuren et al.（1962）描述的面部特征相似。
Grimm和Wesselhoeft（1980）提出，成熟的Williams综合征包括瓣膜上主动脉狭窄、多发性外周肺动脉狭窄、“精灵脸”、智力和身材缺陷、特征性牙齿畸形和婴儿高钙血症。在通过主动脉瓣上狭窄查明的一系列病例中，他们发现了没有“小精灵相”的智力低下患者和精神正常但有“小精灵相”的患者。Beuren（1972）提出了令人信服的证据，证明瓣膜上主动脉瓣狭窄和特发性婴儿高钙血症是同一疾病的一部分。
Jones和Smith（1975）在未通过心脏病医院确诊的19例Williams综合征患者中发现6例没有主动脉瓣上狭窄、周围性肺动脉狭窄或主动脉发育不全。Oppenheimer（1938）报道一名17个月大的儿童出现肺动脉狭窄，主动脉和肺动脉钙化；这可能是一个早期案例。
White等人（1977）描述了具有特征性相貌和智力迟钝的远房表兄弟，但没有记录到高钙血症，也没有心血管异常。
Preus（1984）在两篇配套文章中，使用数值分类法（Preus，1980）来明确Williams综合征的定义，并将由此得出的诊断指标用于Williams和Noonan综合征的鉴别诊断。
Burn（1986）回顾了Williams综合征的特征，并建议删除“精灵相”一词。他描述的典型面部特征是宽额头、眉毛内侧张开、眶周丰满、斜视、星状虹膜图案、扁平鼻梁、颧骨扁平、饱满的脸颊和嘴唇、长而光滑的人中、尖下巴和宽大的嘴巴。随着年龄的增长，脸变得更加粗糙。
Preus（1975）指出虹膜图案（她将其描述为“蕾丝”，而其他人则将其描述为“星状”）可以成为婴儿的有用诊断线索。Holmstrom 等人（1990）让 3 名眼科医生和 4 名遗传学家检查了 43 名威廉姆斯综合征儿童和 124 名对照受试者的眼睛照片。51% 的威廉姆斯综合征患者和 12% 的对照组受试者的虹膜出现星状图案。这种图案在色素浓重的虹膜中更难以检测或不存在。Hotta等人（1990）报道了3例虹膜图案。Winter 等人（1996）评估了 152 名 Williams-Beuren 综合征患者眼科特征的频率和严重程度。82 人（54%）有斜视，149 人有内斜视。蓝色虹膜有 117 个（77%），绿色虹膜有 10 个（7%），棕色虹膜有 25 个（16%）。112例（74%）发现前基质典型的星状虹膜图案。在棕色虹膜中也发现了白色异常现象。眼底镜检查发现22%的患者存在视网膜血管迂曲。两名9岁患者和一名46岁患者患有初期白内障。没有发现高钙血症的眼部表现。
Pankau et al.（1992）分析了165名患者（75名女孩和90名男孩）的身高增长。35% 的女孩和 22% 的男孩存在宫内生长迟缓。在生命的头两年，生长缓慢。直到女孩 9 岁和男孩 11 岁之前，平均生长都遵循第三个百分位。女孩10岁、男孩13岁时出现青春期生长突增，生长速度正常，即比正常早1至2年。初潮也比正常发生得早。17 名女孩的成年平均身高为 153.9 +/- 6.9 厘米，27 名男孩的成年平均身高为 168.2 +/- 6.9 厘米，大约相当于男女的第三个百分位数。与目标身高相比，成年身高的平均差距女孩为 10.2 厘米，男孩为 9.1 厘米。两性的骨骼发育以大致正常的速度进行。
Pankau等（1993）对119名Williams综合征患者进行了回顾性研究。结果显示 9 例患者肘部旋后受限并伴有桡尺骨联结。一名患者患有双侧桡尺骨联结。Pankau等（1993）建议桡尺骨性骨联应被视为该综合征的常见表现。
威廉姆斯综合征患者通常被描述为声音刺耳、粗哑或嘶哑（Gosch et al., 1994）。Stewart等（1993）描述了一位9岁时出现双侧声带麻痹的患者，需要进行气管切开术。Takamatsu（1996）研究了18例双侧声带麻痹儿童，其中1例为WS患者。Vaux et al.（2003）描述了2例双侧声带异常的WS患者（其中1例因双侧声带麻痹而需要气管切开术），使已记录的患有WS的儿童数量达到4例。他们认为，声带异常可能是 WS 的一个比之前怀疑的更常见的特征，并且由声带弹性蛋白异常引起的轻度声带功能障碍可能是这种情况下声音嘶哑的原因。
Narin 等人（1993）报道了一名患有 Williams 综合征的 8 岁男孩，患有瓣膜下主动脉瓣狭窄——这似乎是该疾病瓣膜下梗阻位置的首次报道。Wollack等（1996）描述了一名患有Williams综合征的19岁女孩，她出现内囊和壳核缺血性中风，但血管造影未发现狭窄病变。他们回顾了另外 5 例威廉姆斯综合征中风病例。
Cortada 等人（1980）报道了母亲和两个双胞胎女儿的这种疾病，推测是双卵的。一名双胞胎患有瓣膜上和瓣膜主动脉狭窄。另一对双胞胎有轻度外周肺动脉狭窄和左肺动脉轻度缩窄。一对双胞胎在心脏手术中死亡，母亲患有二尖瓣脱垂。智力正常。双胞胎的虹膜均呈现星状图案。3 人均患有漏斗胸、指甲发育不良和拇外翻。Murphy 等人（1990）在之前报道的 2 组中添加了 2 组一致受影响的同卵双胞胎。Pankau等人（1993）在之前报道的5组患有WMS的同卵双胞胎中添加了一对与该疾病一致但表现出可变表达的配对。两人均具有典型的面部外观、发育迟缓、轻度主动脉瓣上狭窄、双肺动脉发育不全、多发性周围性肺动脉狭窄和腹股沟疝。一名双胞胎患有单侧肾发育不全。双胞胎中的一种可能是单独的疾病是腭裂。父亲、祖父和曾祖父都患有唇裂，伴有或不伴有腭裂。
Castorina等人（1997）在先前报道的6对患有威廉姆斯综合征的同卵双胞胎中又增加了2对。通过 DNA 微卫星分析证实单合性，并通过使用 WS 特异性探针的 FISH 证实临床诊断。长期随访有助于一致性分析。每对双胞胎的大多数临床症状都是一致的，但在年轻时就存在差异，主要是轻微的面部异常，随着时间的推移而减弱。发育迟缓基本一致。一对双胞胎中的一名患有腹股沟疝。两组中只有 1 名双胞胎也表现出面部异常和其他归因于结缔组织异常的体征，这表明 WS 基因型在这些体征的发生中仅具有诱发作用。
Biesecker等人（1987）描述了一名患有Williams综合征的19岁患者，该患者患有肾囊性发育不良，肾功能逐渐恶化，并伴有继发于浓缩缺陷的反复脱水。他们认为，这种并发症比之前意识到的更为常见。Pober 等人（1993）对 40 名平均年龄约为 7 岁的威廉姆斯综合征患者进行了研究，发现 7 人有肾脏异常：2 人出现肾钙质沉着症，2 人肾脏大小明显不对称，1 人肾脏较小， 1 例为孤立肾，1 例为盆腔肾。9 例在心导管检查期间接受腹部血管造影，发现肾动脉狭窄。4 人发现单侧或双侧肾动脉轻度狭窄，其余 5 人肾动脉正常。仅 2 人发现持续性高血压，且与肾动脉状态无关。
Knudtzon 等人（1987）描述了 2 名患有 Williams 综合征的兄弟，他们没有高钙血症。一名男孩在出生后第一个月就去世了。他的兄弟患有严重的小头畸形和白内障，并于 9 岁时去世。骨骼在出生时就骨质硬化，并在两岁时出现骨质疏松。尽管血钙正常，这位兄弟在出生后的头两年内 1,25-二羟基维生素 D 水平持续升高。尸检时，在大脑和肾脏中发现了微钙化。Maisuls等人（1987）描述了2名患有Williams综合征和严重二尖瓣关闭不全的患者，分别在8岁和11岁时需要手术治疗。另一名患者患有腹主动脉缩窄。Hallidie-Smith 和 Karas（1988）描述了 66 名 Williams-Beuren 综合征患者的心脏病学结果；7.8% 的患者存在全身性高血压，根据临床和超声心动图标准，二尖瓣脱垂占 15%，二尖瓣主动脉瓣占 11.6%。
Morris等人（1988）回顾了Williams综合征的自然史。经过生命最初 4 年的延迟生长后，出现了追赶性生长，最终达到了低于正常的成年身高。年龄较大的儿童出现进行性关节受限和肌张力亢进。高血压在成年期很常见，17 名成年人中有 8 人患有高血压。Morris 等人（1988）提到了威廉姆斯综合症国家协会，该协会是审查患者的来源。Morris等人（1990）评估了13名患有威廉姆斯综合征的成年人，并回顾了16名16岁以上患者的病例报告。高钙血症可能持续到成年期。高血压很常见。复发性尿路感染导致的研究显示，一些患者出现尿道狭窄，而另一些患者则出现膀胱憩室和膀胱输尿管反流。胃肠道问题包括慢性便秘和憩室病。
Lopez-Rangel等（1992）在10名患有Williams综合征的成人中发现4例有瓣上主动脉瓣狭窄，3例有二尖瓣脱垂，1例有二尖瓣主动脉瓣狭窄，1例有瓣膜性主动脉瓣狭窄，1例有肺动脉瓣狭窄伴右心室肥厚。 . 所有患者均出现精神发育迟滞。语言技能比运动技能得到更好的发展。所有患者都过着积极的生活，大多数患者都参加体育运动。有些人担任受监督的工作。Conway等（1990）报道了3名年龄分别为8岁、16岁和59个月的儿童，在心导管检查后因心肌缺血突然死亡。除主动脉瓣上狭窄外，均显示左冠状动脉及其分支狭窄以及近期和/或远期心肌梗塞区域。Voit 等人（1991）指出了该综合征中肌病的临床和形态学证据，导致婴儿期肌张力减退、行走迟缓、关节挛缩、脊柱侧凸以及运动时疲劳加剧。
Wessel等人（1994）报告了59名Williams综合征患者的随访心脏病学检查结果。57例患者发现主动脉瓣上狭窄，其中17例因严重狭窄而接受手术。24 名患者被诊断为主动脉发育不全，49 名患者被诊断为外周性肺动脉狭窄，4 名患者被诊断为主动脉缩窄。如果 SVAS 患者在婴儿期的压力梯度小于 20 mm Hg，则其梯度在接下来的 20 年中保持不变。如果 SVAS 患者在婴儿期的压力梯度超过 20 mm Hg，则其梯度在以后的生活中会增加。6 名主动脉发育不全并接受 SVAS 手术的患者中有 4 名出现再狭窄，而没有主动脉发育不全的患者则没有再狭窄。
Greenberg（1990）表示，目前还没有关于经典威廉姆斯综合征亲子遗传的有据可查的病例报道。
Morris等（1993）在3个无血缘关系的家庭中描述了Williams综合征的亲子关系：1个家庭为父子，2个家庭为母女。所有患者均未出现主动脉瓣上狭窄或染色体异常。在所有 3 个家庭中，父母都是在确定受影响孩子的综合症后才被诊断出来的。Sadler等人（1993）报道了母子威廉姆斯综合征。Ounap et al.（1998）报告了母亲和儿子的WBS。通过使用 FISH 的分子细胞遗传学分析，证实了儿子的诊断；母亲已去世，因此未进行 FISH 研究。WBS 中两个不常见的特征是母亲的单侧肾发育不全和儿子的 L5 半椎体。
Kaplan等（1995）指出，脑动脉狭窄可导致中风伴脑损伤，以及威廉姆斯综合征患儿的慢性偏瘫。2 名患者的初始症状是烦躁加剧、意识丧失和癫痫发作。一名 22 岁的患者从 3 岁时开始出现脑血管供血不足，当时被诊断为烟雾病。
Scothorn和Butler（1997）报告了一名患有威廉姆斯综合征的女孩的病例，她7.5岁进入青春期，8.5岁初潮。他们认为，由于患有这种疾病的儿童的智力和情感发育被延迟，因此可能需要药物和激素干预来延迟青春期，以实现智力和情感的成熟。
Partsch 等人（2002）报告称，86 名患有 Williams 综合征的女性的初潮平均年龄为 11.5 +/- 1.7 ，而当代队列中的 759 名女孩的初潮平均年龄为 12.9 +/- 1.1 岁。他们估计，威廉姆斯综合征中性早熟的患病率为五到六名女孩中就有一人（18.3%）。
Broder et al.（1999）证实了之前关于威廉姆斯综合征高血压的发现。他们使用 20 名 WS 受试者的 24 小时动态血压监测来研究血压，发现他们的动态血压明显高于对照组。WS 的诊断使白天和夜间的平均血压增加了约 10 mm Hg。高血压（定义为白天平均血压升高）在 WS 患者中为 40%，而对照组为 14%；在所研究的儿童中，这种差异更为显着，WS 儿童中 46% 的儿童患有高血压，而对照组儿童中这一比例为 6%。父母报告的婴儿高钙血症病史与高血压的存在密切相关。
由于弹性蛋白是皮肤真皮弹性纤维的主要成分，Dridi等（1999）对10名Williams综合征患者的真皮弹性纤维进行了评估，FISH显示所有患者均存在7q11.23缺失。与 5 名健康儿童和 1 名孤立性瓣膜上主动脉瓣狭窄患者相比，威廉姆斯综合征患者显示前弹力纤维和成熟弹力纤维紊乱。作者得出的结论是，皮肤活检可能提供一种简单的方法来阐明与威廉姆斯综合征相关的细胞外基质异常。
Kozel等（2014）专门评估了94名7岁至50岁的WBS患者的皮肤病学特征。与一般人群相比，WBS患者皮肤软化（83%）、头发过早变白（20岁以上的人群中80%）、皱纹（92%）和异常疤痕（33%）的发生率更高。生物力学研究表明，与对照组相比，患者在提升皮肤所需的压力、提升皮肤所需的时间、粘弹性和皮肤位移参数方面存在统计学显着差异，所有这些都与 WBS 更容易拉伸和硬度降低一致皮肤。在 WBS 患者中观察到的皮肤弹性差异与血管缺陷的存在无关，这表明存在组织特异性调节剂，可以调节由弹性蛋白基因单倍体不足引起的弹性蛋白不足的影响（ELN；130160）。
Sadler等（2001）对127例Williams综合征患者心血管疾病的发生率和严重程度进行了回顾性分析。127 例患者中 SVAS 的患病率为 44 例（35%）。统计分析显示，男性患者 SVAS 和总心血管疾病的严重程度均显着高于女性。Sadler等人（2001）还观察到，男性患者的WS临床诊断年龄明显较年轻，部分原因是心血管疾病的发病率和严重程度增加。Rose等人（2001）自1975年以来对112名WS患者进行了随访，并对其中25名进行了主动脉造影研究。25 例患者中有 20 例出现血管狭窄，其中 19 例受胸主动脉（9 例）或腹主动脉（7 例）或两者（3 例）节段性狭窄影响。腹主动脉发育不全的特点是肾动脉水平直径最小，肾下腹主动脉直径增大。11 例患者有肾动脉狭窄，其中 10 例伴有其他主动脉段狭窄。17例高血压患者中，2例无血管病变；其余15例患者，狭窄程度超过1个节段。Rose et al.（2001）的结论是，高血压是一种常见症状，必须被视为全身性动脉病的表现，而不是肾脏灌注不足。
Giannotti等人（2001）报道了一项针对63名意大利WS患者的乳糜泻研究（212750）。分析了抗麦醇溶蛋白抗体和抗子宫内膜抗体的剂量，并对这些抗体呈阳性的 6 名患者进行了小肠活检。6 名（9.5%）WS 患者患有乳糜泻，而 184 名意大利儿童中只有 1 名（0.54%）患有乳糜泻（p 小于 0.001）。Giannotti et al.（2001）建议对 WS 患者进行乳糜泻筛查。
Eronen等（2002）在对75例WS患者的回顾性研究中发现，35例（47%）出生时就有明显的心血管症状。最常见的异常是SVAS（73%）和肺动脉狭窄（41%）。55% 的成年人患有动脉高血压。
在一项关于 Williams 综合征自然史的研究中，Cherniske 等人（2004）对 20 名 30 岁以上受影响的成年人进行了多系统评估，并记录了多器官系统出现高频率问题的情况。最一致和最引人注目的发现是：身体习惯异常；轻度至中度高频感音神经性听力损失；心血管疾病和高血压；胃肠道症状，包括憩室病；标准口服葡萄糖耐量测试中的糖尿病和葡萄糖耐量异常；亚临床甲状腺功能减退症；双能X射线骨密度仪（DEXA）扫描骨密度下降；精神症状的频率很高，最明显的是焦虑，通常需要多模式治疗。脑部核磁共振扫描没有显示出一致的病理学。这些成年人没有孤立生活，而且大多数人没有竞争性就业。Cherniske et al.（2004）报道的一名患者患有高钙血症，表明这一特征并不局限于婴儿期。大多数成年人早在 16 岁时就开始头发过早变白，Morris 等人（1988）报道了这一发现。这一特征，再加上白内障发病早于预期和高频感音神经性听力损失，表明衰老速度较轻，这可能会使患有 WS 的老年人的长期病程进一步复杂化。
Marler 等人（2005）研究了 27 名年龄 6 至 48 岁的威廉姆斯综合征患者的听觉系统功能。他们发现 18 名 21 岁或以下的患者中有 14 人患有感音神经性听力损失。成人听力损失的程度高于儿童，表明听力损失是早发性、进行性的。
Gothelf等（2006）发现，49名Williams综合征患者中，有41名（84%）在婴儿期就出现中度至重度听觉过敏。孩子们在日常生活中最容易听到的声音包括电机、雷声、气球爆炸和烟花。孩子们的反应是明显的恐惧并表现出厌恶的行为。听力过敏在 5.7 岁时达到顶峰，此后趋于有所下降。对其中 21 名患者进行的定量测试显示，声音强度的不适感平均比对照组低 20 分贝。纯音听力测定和失真产物耳声发射测试显示高频耳蜗听力损失。还观察到同侧对最大刺激没有声反射反应。在脑听觉诱发反应（BAER）测试中，威廉姆斯综合征患者的 I 波潜伏期显着延长。Gothelf et al.（2006）指出Williams综合征的听力损失与噪声引起的听力损失相似，并认为Williams综合征的听力过敏和听力损失是由于听神经功能障碍导致正常保护性声反射缺陷造成的。
Game等（2010）强调了WBS患者的泌尿系统异常，包括尿频、尿急、夜尿、膀胱憩室、肾结构异常和反复尿路感染。作者指出，尿动力学测试表明 WBS 患者存在逼尿肌过度活动和逼尿肌括约肌协同失调的证据。
神经发育特征
Ewart等人（1993）评论说，Williams综合征患者的智商从20到106（平均值= 58）不等。具体的认知缺陷包括视觉运动整合能力差。因此，受影响的人无法看到完整的图片，而是只能看到部分。受影响的人还患有注意力缺陷障碍。相比之下，语言发展相对较少，言语的某些要素可能会得到增强，特别是词汇的数量和质量、听觉记忆和语言的社会使用。许多患者唱歌或演奏乐器都具有相当的专业知识，他们很少忘记名字。由于威廉姆斯综合征儿童的个性、语言技能和健谈，他们的智力低下常常被低估。Gosch和Pankau（1996）使用两种方法检查了18名受影响儿童（9名女孩和9名男孩）在一年级（T1）和大约2年后（T2）的平均年龄为6.6岁的认知能力。Draw A Person 测试结果稳定（T1 时平均智商为 63.5，T2 时平均智商为 65）。哥伦比亚心理成熟量表显示智商显着下降（T1 时平均智商为 77，T2 时平均智商为 68）。Gosch和Pankau（1996）认为这种变化代表了分类应用等特殊能力发展速度的下降。
Plissart 等人（1994）研究了 11 名年龄在 17 岁至 66 岁之间的比利时成年患者的心理和行为特征。所有患者的精神发育迟滞均为中度或重度。语言能力优于视觉空间和运动能力。最常见的行为问题是注意力不集中、寻求注意力的行为和焦躁不安。威廉姆斯综合征儿童典型的行为和情绪障碍一直持续到成年。大多数患者都获得了良好的自主权，其中大多数与父母一起住在家里并前往日间中心。
Lenhoff 等人（1997）描述了威廉姆斯综合症患者非凡的音乐和语言能力，但他们在标准智商测试中表现不佳。他们的读写能力通常很差，简单的算术也很吃力，但他们不仅在口语方面表现出良好的能力，而且在识别面孔方面也表现出了一定的能力。作为一个群体，他们往往具有同理心、健谈且善于交际。Lenhoff 等人（1997）展示了图片，表明患有威廉姆斯综合症的儿童是精灵传说的灵感来源，并指出各种民间故事中的“小而神奇的人”通常是音乐家和说书人。
Gosch 和 Pankau（1994）将 19 名 4 至 10 岁威廉姆斯综合征儿童的行为特征与年龄、性别和非语言推理能力相匹配的对照组的儿童进行了比较。与对照组的孩子相比，患有威廉姆斯综合症的孩子对陌生人更加毫无保留，也更愿意跟随陌生人，对声音过敏，社交适应能力较差。
Mervis 等人（1999）讨论了智力正常者和威廉姆斯综合征患者或威廉姆斯综合征区域小缺失患者的视觉空间建构能力这一主题。他们回顾了视觉空间建构能力的行为遗传学研究，该研究表明，在智力正常的人中发现的个体差异很大一部分具有遗传基础。
威廉姆斯综合征的行为表型表明背侧和/或腹侧发育分离，背侧半球视觉流有缺陷，但腹侧半球视觉流没有缺陷。在尸检标本中观察到背侧中央沟的范围缩短。Galaburda 等人（2001）通过检查 21 名 WMS 受试者和年龄和性别匹配的对照受试者的 MRI 图像中中央沟的背侧范围，比较了大脑半球背侧和腹侧部分的总体解剖特征。他们发现，与左右半球的对照组相比，WMS 受试者的背中央沟到达半球间裂的可能性较小。各组之间的中央沟腹侧范围没有发现差异。他们得出的结论是，早期神经发育问题影响背侧前脑的发育，并且可能与威廉姆斯综合征中常见的视觉空间能力和行为时序缺陷有关。
Schmitt等人（2001）对20名威廉姆斯综合征患者进行了脑部MRI检查，以确定大脑形状与正常对照有何不同。在威廉姆斯综合征中，大脑半球和胼胝体在矢状面上弯曲程度较小，作者认为这是由于顶枕区的变化所致。此外，威廉姆斯综合征患者的大脑半球和胼胝体中线长度缩短。Schmitt et al.（2001）认为大脑的发现与大脑发育的异常过早终止是一致的，大脑发育在头尾方向正常进行。
Lenhoff et al.（2001）评估了5名威廉姆斯综合征患者的绝对音高（AP；参见159300），这是在没有参考的情况下识别、命名和再现音符音高的能力。这 5 名患者的平均智商为 58，但能够阅读乐谱。他们分别在5岁、7岁、8岁、10岁和11岁时开始演奏音乐。作为一组，这 5 名患者在 1,084 次绝对音高试验中得分高达 97.5%，表明他们在绝对音高方面拥有非凡的能力。相比之下，自称患有 AP 的认知能力完好的音乐家在类似测试中得分为 84.3%。Lenhoff et al.（2001）提出，Williams 综合征患者中 AP 的患病率高于一般西方人群（万分之一），并指出 Williams 综合征患者获得 AP 的年龄窗口似乎比普通西方人群要长。普通民众。Hickok 等人（1995）报告称，威廉姆斯综合征患者的脑部成像显示颞平面存在夸张的左右不对称性，这种情况在具有绝对音高的音乐家中也被发现（Schlaug 等人，1995），这表明神经解剖学上存在一定的缺陷。与能力相关。
威廉姆斯综合征患者具有较好的面部识别和辨别能力。Mobbs等人（2004）使用功能性MRI来评估面部识别，发现11名WS患者的右侧梭状回和几个额叶和颞区（包括皮质下结构）的激活增加。相比之下，对照组个体的初级和次级视觉皮层表现出更大的激活。研究结果表明，WS 患者的视觉皮层区域存在损伤，并使用额叶和颞叶区域作为补偿机制。
灵长类视觉皮层被组织成 2 个功能专门化、分层组织的处理路径：用于物体处理的腹侧流和用于空间处理的背侧流。威廉姆斯综合征患者表现出视觉空间建构性缺陷，即无法将物体想象为一组部件或构建复制品。Meyer-Lindenberg 等人（2004）利用多模态神经影像技术发现，与对照组相比，13 名患有 WS 的高功能个体在不同的视觉任务中背流区域表现出显着的低激活。腹侧流没有发现差异。结构成像研究表明，WS 患者的顶枕/顶内沟灰质体积减少，紧邻功能减退区域，表明结构与功能之间存在联系。
Meyer-Lindenberg 等人（2005）使用多模式神经影像学来表征 12 名智力正常的威廉姆斯综合征患者和 12 名年龄、性别和智商匹配的健康对照者的海马结构、功能和代谢完整性。PET 和功能性 MRI 研究表明，威廉姆斯综合征患者的静息血流量显着减少，并且前海马结构对视觉刺激缺乏差异反应。N-乙酰天冬氨酸（突触活性标记）的光谱测量值减少。海马体的大小得以保留，但形状发生了微妙的变化。Meyer-Lindenberg et al.（2005）认为海马功能障碍可能导致威廉姆斯综合征的神经认知异常。
Castelo-Branco 等人（2007）提出了 WBS 患者视网膜神经缺陷的证据。高分辨率成像技术发现，与对照组相比，WBS 患者的视网膜厚度减少、视盘凹陷异常、视觉反应受损。低水平的大细胞性能与较高水平的信息整合缺陷无关。
Marenco 等人（2007）对 5 名高功能 WBS 患者进行了脑扩散张量 MRI 评估白质完整性。与对照组相比，患者的白质组织组织表现出显着差异，特别是灰质异常纤维主要方向的改变。患者的前后纵向纤维似乎增加，而左右横轴纤维减少，这与其他中线缺陷的发现一致，例如胼胝体发育不全。Marenco et al.（2007）假设WBS患者的神经元迁移后期U纤维的发育发生了特定的改变，并认为这些异常模式是由关键区域内的基因缺失引起的。
非典型威廉姆斯-博伊伦综合征
Morimoto等人（2003）报道了一名日本男性患有与颅缝早闭和顽固性婴儿惊厥相关的严重WBS。5个月大时，他被诊断患有周围性肺动脉狭窄和轻度心室肥厚。癫痫发作对 ACTH 有反应，但由于心脏肥大的进展而必须停止。脑电图显示一种高度节律失常的变体。除了先天性心脏缺陷之外，他还有一张精灵脸、发育迟缓、严重发育迟缓、牙齿畸形。FISH 显示弹性蛋白基因缺失，高分辨率染色体分析显示 7q11.22-q11.23 间质缺失，与 Williams 综合征一致。2岁时，他的癫痫发作得到控制，但精神运动发育严重延迟。促甲状腺激素释放激素（TRH）治疗可改善癫痫发作控制。Marshall et al.（2008）指出癫痫发作在 WBS 中并不常见。使用高分辨率图谱重新检查Morimoto等人（2003）报道的患者，Marshall等人（2008）发现缺失长度为4.4-Mb，并且端粒延伸至经典WBS区域。缺失包括YWHAG基因（605356），但不包括MAGI2基因（606382）；参见远端7q11.23缺失综合征（613729）。
Tassabehji et al.（2005）鉴定出一个非典型Williams-Beuren综合征个体，其基因缺失相对于经典Williams-Beuren综合征病例较小，但包含2个端粒外基因，CYLN2（603432）和GTF2IRD1（604318）。患者是一名 4.5 岁女孩，通过手术矫正了肺动脉狭窄。她的出生体重和生长发育正常，4.5 岁时，她的身高刚刚超过 50 百分位。面部特征提示威廉姆斯-博伊伦综合征，但不是典型的。早期发育里程碑（例如坐和行走）均在正常范围内；然而，到 18 个月时，她的词汇量只剩下几个单词，到 4 岁时，她继续表现出语言习得迟缓以及空间认知的严重缺陷，但程度低于威廉姆斯-博伊伦综合征患者。
▼ 生化特征
在一项针对威廉姆斯综合征患者的研究中，Rae 等人（1998）发现神经心理学测试表现与胆碱或肌酸标准化后新小脑 N-乙酰天冬氨酸含量减少之间存在相关性。他们推测这可能反映了整个大脑中这种神经元标记物的整体减少，或者可能是小脑受累的证据。
Grimm 和 Wesselhoeft（1980）通过实验维生素（Jorgensen）指出，瓣上主动脉瓣狭窄被描述为马凡综合征的罕见特征，是风疹胚胎病引起的遗传性疾病的表型（Varghese et al., 1969）。 ，1972）。Taylor 等人（1982）研究了连续 4 天服用维生素 D2 的药物剂量对正常儿童和患有威廉姆斯病的儿童及其同胞的影响。结果表明，威廉姆斯综合征患者及其一些没有该综合征临床特征的同胞在接受维生素 D 刺激后，血清 25-OH-D 出现过度升高。尽管血清 25-OH-D 增加，但没有患者出现高钙血症。Garabedian et al.（1985）发现4名患有高钙血症和“精灵相”的儿童血浆中1,25-（OH）2D的浓度较高。该水平高于3名患有“精灵相”但无“精灵相”的儿童。高钙血症或畸形。在威廉姆斯综合征中，低钙饮食可以控制高钙血症。他们认为该综合征中存在 1,25-（OH）2D 的异常合成或降解。其他人（例如，Martin 等人，1985）对这项工作提出了质疑。Kruse 等人（1992）通过对 27 名 2 至 47 岁的正常钙血症儿童和成人进行的 WBS 钙代谢研究得出结论，降钙素分泌不足或肾脏对甲状旁腺激素敏感性增加都不是正常钙血症患者的特征。此外，他们没有发现维生素 D 代谢受到显着干扰。
Cherniske et al.（2004）报告了对20名威廉姆斯综合征成年人（年龄范围30至51岁）的研究，他们观察到血清促甲状腺激素（TSH）升高的患病率高达25%；见188540）浓度。Stagi等（2005）分析了另外20名Williams综合征患者（年龄范围1.7至34.9岁）的甲状腺功能和形态。他们还发现 25% 的患者 TSH 升高；他们将这一发现与甲状腺发育不全联系起来，甲状腺发育不全在大约 70% 的患者中很明显。Selicorni 等人（2006）报告了对 95 名 WS 患者的甲状腺形态和功能研究的结果，这些患者定期接受全面的检查以检测与该病症相关的早期并发症。研究证实血清TSH升高（37.9%）和甲状腺发育不全（74.7%）的发生率均增加。此外，他们证明 TSH 升高随着年龄的增长而下降。
▼ 群体遗传学
Grimm 和 Wesselhoeft（1980）估计威廉姆斯综合症的发生率为万分之一。
Stromme et al.（2002）估计Williams-Beuren综合征的发生频率约为7,500个活产儿中就有1个，其中约三分之二的缺失事件发生在染色体内。
▼ 临床管理
美国儿科学会遗传学委员会（2001）发布了一套指南，以协助威廉姆斯综合征儿童的医疗保健监督。
▼ 细胞遗传学
Osborne（1999）回顾了Williams-Beuren综合征，包括表型和已被确定为WBS常见缺失内定位的基因。他们讨论了缺失的机制以及缺失程度与表型之间的相关性。
Perez Jurado 等人（1996）研究了染色体 7q11.23 的缺失大小和频率，确定了亲本起源，并将分子结果与 65 名 Williams 综合征患者的临床表现相关联。他们对WS患者及其父母的13个多态性进行了基因分型，确定94%的患者存在ELN（130160）位点缺失。多态性标记分析表明，常见缺失区域从 D7S489B 延伸到 D7S1870。所有信息丰富的患者中 D7S489B 基因座均被删除。通过多态性标记的基因分型，在 WS 患者中没有检测到缺失大小的变异。研究人员能够可视化 WS 中的常见缺失，估计大小为 1.5-2.5 Mb。D7S489B 基因座构成至少 2 个拷贝的低拷贝重复序列，对应到 WS 删除断点附近。Perez Jurado et al.（1996）提出这些重复可能为异常重组或复制事件提供机制。所有 4 名 ELN 基因座剂量正常的患者在所有测试的信息基因座上均具有双亲遗传。Perez Jurado 等人（1996）指出，这 4 名患者的临床重新评估与 WS 的诊断一致，该诊断基于在发展的某个时期存在特征性面部特征、智力迟钝以及强烈暗示性的认知和人格特征。他们指出，4 名患者中有 3 名的身高和头围超过 50 分位数。他们均未出现高钙血症或血管狭窄。Perez Jurado 等人（1996）报道，在 39 个提供父母起源信息的家庭中，所有缺失都是从头开始的，其中 18 个是父系的，21 个是母系的。他们指出，以标准化可量化格式收集的临床数据的比较显示，母体缺失组的生长迟缓和小头畸形更为严重。Perez Jurado et al.（1996）提出，在父本染色体上沉默并有助于身高生长的印记基因座可能会受到缺失的影响。
Dutly和Schinzel（1996）对15个WBS家系进行了分子遗传学研究。他们证明所有先证者的 ELN 基因均被删除。使用邻近 ELN 着丝粒或端粒末端的微卫星对由患者、父母和祖父母组成的 15 个家庭进行基因分型。他们证明，在 7q11.23 内有从头删除的 15 个 WBS 家族中，有 10 个家族（67%）中，删除区域侧翼的片段包含重组单倍型。这些重组事件表明缺失是配子发生过程中染色体7同源物之间不等交换事件的结果。在 15 个家族中，有 5 个家族的缺失两侧都没有重组。Dutly and Schinzel（1996）推测这些家族中可能存在染色体内重组。他们指出，不平等的重组事件是由相关基因序列或重复元件介导的，并且弹性蛋白基因具有以重复元件为特征的相对较大的内含子。Frangiskakis et al.（1996）报道了LIM激酶1基因（LIMK1；LIMK1；601329），与ELN相邻，出现在Alu重复序列中。Dutly 和 Schinzel（1996）得出的结论是，他们的发现的实际结果是改善了对受 WBS 影响的先证者同胞的复发风险的预测，因为删除片段周围的重组事件表明减数分裂重组不太可能复发。
Pankau等人（2001）报道了2个家庭，其中女孩从母亲那里遗传了Williams-Beuren综合征。在所有 4 名患者中，7q11.23 半合子缺失的分子细胞遗传学检测支持了临床诊断。注意到这些家庭内部和之间该综合征的临床表现存在相当大的差异。
ELN 基因位点缺失
ELN（130160）等位基因的缺失会产生 Williams-Beuren 综合征的心血管病理（Pober 评论，2010）。
Ewart等人（1993）在对4个家族性和5个散发性Williams综合征病例的研究中，发现了由缺失导致的弹性蛋白位点（ELN）的半合性。DNA 标记杂合性的丧失是第一个线索；荧光原位杂交和定量Southern分析证实了这一发现。前面描述的 Williams 综合征的神经行为特征不容易用 ELN 基因座的半合性来解释。Ewart等人（1993）的连锁和物理作图数据表明，与Williams综合征相关的缺失超出了ELN（130160）基因座，跨越至少114 kb。
Gilbert-Dussardier等人（1995）利用大量（27例）散发性Williams综合征病例，探索了新型微卫星DNA标记在WBS半合子快速检测中的潜在应用。他们发现，D7S1870 位点上的信息丰富的标记可以在他们的系列中近 75% 的病例中检测到父母遗传的失败。
Nickerson 等人（1995）利用荧光原位杂交（FISH）和二核苷酸重复多态性的 PCR 扩增研究了 Williams 综合征患者 ELN 基因缺失的频率。在 44 名接受测试的患者中，有 40 名（91%）的 FISH 显示 ELN 基因缺失。利用DNA多态性，发现了母系（39%）和父系（61%）的衍生缺失。因此，FISH 分析被证明是一种快速且信息丰富的测试，可确认威廉姆斯综合征的临床诊断。然而，患者体内存在 2 个 ELN 基因座拷贝并不能排除该诊断。
Lowery 等人（1995）在一系列 235 名患者中通过 FISH 鉴定出 96% 的经典 WBS 患者存在分子细胞遗传学缺失。患者包括通过威廉姆斯综合症协会招募的 195 名患者，以及初级保健医生转介的 40 名临床细胞遗传学病例。根据该协会大多数受试者的照片和医疗记录，其中 114 名患者被确定为“经典”，39 名患者被确定为“不确定”。而 96% 的经典 WMS 受试者显示缺失，而 39 名患者中只有 3 名被删除。不确定的患者显示缺失。在42名未进行表型分类的患者中，由于缺乏临床信息，25名患者（60%）出现缺失。在40例临床细胞遗传学病例中，有15例（38%）发现ELN缺失，条带分析未发现细胞遗传学缺失。结果支持 FISH 在检测弹性蛋白缺失方面作为 WMS 的初始诊断分析的有用性。
Mari等人（1995）利用基因内RFLP和弹性蛋白基因的基因剂量以及新探针对60例临床诊断为Williams综合征的散发病例进行了分析。54例显示ELN基因缺失；对 6 名没有明显缺失的患者进行临床重新评估并没有证实 WBS 的诊断。结果支持 WBS 的遗传同质性和 ELN 分子分析的高精度。通过使用 FISH 作为诊断工具，Borg 等人（1995）在所有 5 例被认为是经典 Williams 综合征的病例以及 5 例非典型病例中的 3 例中证明了 ELN 基因座的半合性。随着年龄的增长，甲状软骨突出，脸颊变薄（下巴消失）。所有患有微缺失的患者都表现出友善的性格，但随着智力低下严重程度的增加，说话的程度也随之下降。听觉过敏也是一个持续的特征。仅 2 名具有亚显微微缺失的患者记录了高钙血症，但令人惊讶的是，两名缺乏染色体异常的患者都记录了高钙血症。Brewer等人（1996）通过FISH，在所有16名临床诊断为Williams综合征的青春期儿童中发现了ELN基因探针的半合性。
RFC2 基因的删除
Peoples等人（1996）报道，18名Williams综合征患者中，有18名患者的RFC2（600404）基因产物被删除。通过对体细胞杂交体的分析证明了 RFC2 的缺失，其中将来自特定患者的正常染色体和导致 Williams 的染色体分开。FISH 也证明了 RFC2 缺失。他们指出，RFC2 编码的 40-kD 蛋白质产物是复制因子 C 复合物的 5 个子单元之一。他们推测 RFC2 子单元的缺失可能导致 DNA 复制效率降低，这可能是生长缺陷和发育障碍的原因。
LIMK1 基因的缺失
Tassabehji et al.（1996）发现除了ELN基因（130160）之外，还有编码LIM激酶的基因（LIMK1；威廉姆斯综合征中删除了（601329）。为了鉴定对人类认知发展重要的基因，Frangiskakis et al.（1996）研究了视觉空间建构性认知能力较差的威廉姆斯综合征患者。他们描述了 2 个具有部分 WS 表型的家族；受影响的成员具有特定的 WS 认知特征和血管疾病，但缺乏其他 WS 特征。亚显微 7q11.23 缺失与两个家族的表型共分离。对最小缺失（83.6 kb）影响区域的DNA序列分析揭示了ELN基因和LIMK1基因。后者在大脑中强烈表达。由于ELN突变导致血管疾病而不是认知异常，Frangiskakis et al.（1996）提出LIMK1半合性与Williams综合征的视觉空间建构性认知受损有关。
GTF2IRD1/GTF2I 基因簇的删除
Tassabehji et al.（2005）鉴定出一个非典型WBS个体，其基因缺失相对于经典WBS病例较小，但包含2个端粒外基因，CYLN2（603432）和GTF2IRD1（604318）。与典型的 WBS 病例相比，该患者表现出更轻微的面部畸形和认知缺陷。小鼠研究表明，Gtf2ird1 纯合性缺失会导致颅面部异常，类似于 WBS 中所见的异常，以及生长迟缓和神经系统异常。总而言之，这些观察结果表明 GTF2IRD1 与哺乳动物颅面和认知发育有关。Tassabehji et al.（2005）认为TFII-I家族基因的累积剂量解释了WBS的主要表型；Gtf2ird1缺失小鼠和经典WBS个体有2个功能拷贝（分别为反式和顺式），而非典型患者有3个GTF2IRD1/GTF2I（601679）簇的功能基因，并表现出较温和的WBS表型。Edelmann等人（2007）报道了一名患有自闭症的6.5岁女孩（209850），她也具有与WBS相关的认知行为特征，包括严重受损的视觉空间处理和友好的性格，尽管社交互动受损。然而，她没有 WBS 的其他典型医学或身体特征。分子研究检测到一个大的从头杂合的 2.4 至 3.1 kb 缺失，该缺失与 WBS 关键区域的远端略有重叠，包括 GTF2IRD1、GTF2I 和大约 15 个其他基因。Edelmann et al.（2007）认为该研究结果表明GTF2IRD1和GTF2I的半合性与WBS的视觉空间结构缺陷特征有关。
Collette et al.（2009）使用定量RT-PCR测定了77名WBS患者和48名对照者中14个WBS标记的转录水平，并观察到缺失的亲本来源孤立地影响了GTF2I的表达水平年龄和性别的差异，当单个剩余拷贝位于父系衍生染色体上时，表达量显着降低（p = 0.0002）。GTF2I 和 WBS 区域中一些其他基因的表达相关性在 WBS 患者和对照之间存在差异，表明 GTF2I 基因具有调节作用。
FKBP6 基因的缺失
Metcalfe et al.（2005）描述了一对保加利亚父子患有WBS，通过荧光原位杂交（使用弹性蛋白基因探针）检测到杂合性丢失，并使用位于关键区域的微卫星标记进行杂合性丢失。这对父子似乎有共同的 WBS 杂合缺失，证实了预期的显性遗传，并增加了报道的少数家族病例。该缺失包括 FKBP6 基因（604839），该基因已被证明在小鼠模型减数分裂和雄性育性的同源染色体配对中发挥作用。
WBS 关键区域的划分
Urban et al.（1996）分析了 31 例散发性 WS 病例中的 7q 缺失。对患者和家庭成员的 3 个 ELN 基因标记进行基因分型。这些包括弹性蛋白第一个内含子内的四核苷酸重复多态性、内含子18内的CA重复多态性以及ELN基因外显子20内的RmaI RFLP。此外，还分析了 6 个二核苷酸重复多态性标记。Urban et al.（1996）使用基因型数据来生成单倍型。他们报告说，ELN 基因标记在 25 名信息丰富的威廉姆斯综合征患者中检测到半合子。27 名信息丰富的 WS 患者中删除了一个 D7S1870 等位基因。另一个远端基因座（D7S849）在31名患者中有4名是半合子。这一发现使得Urban et al.（1996）得出结论：威廉姆斯地区存在规模异质性。他们的定位和单倍型研究表明，大多数患有瓣上主动脉瓣狭窄的 WS 患者中 ELN 基因远端的大部分基因组 DNA 缺失。他们的结果与跨越 0.9 至 2.5 Mb 的缺失相一致，他们的结论是这些缺失可能涉及多个基因，表明 WS 是一种连续基因综合征。Urban等人（1996）报道，他们分析的所有12个家系中的WS患者不仅在ELN区域中至少有1个标记被删除，而且在删除侧翼的近端和远端标记之间也存在明显的重组。相比之下，同一 WS 患者的同源染色体没有表现出任何重组事件。Urban 等人（1996）得出结论，这些数据表明减数分裂重组是与 WS 相关的缺失的潜在机制。
Osborne 等人（1996）构建了 7q11.23 中 500 kb 区域的物理图谱，他们确定该区域在 30 名 WBS 患者的集合中被删除。该区域延伸了ELN基因的35 kb 5-prime和430 kb 3-prime，包含9个转录单元，包括ELN、LIMK1、RFC2和WSCR1（603431）基因。
Wu等人（1998）使用ELN基因侧翼的10个微卫星标记和5个荧光原位杂交探针，在63名WMS患者中定义了7q上的最小关键缺失区域。这些研究显示缺失大小一致。在 ELN 删除的所有信息案例中，删除范围从 D7S489U 延伸到 D7S1870。这2个标记之间的遗传距离约为2 cM。在 51 名信息缺失的患者中，29 名是母亲，22 名是父亲。通过检查性别、种族、心脏状况或缺失的父母来源，没有证据表明对身高的影响。LIMK1 基因的异源双链体分析未显示本系列 WMS 患者中没有任何 ELN 缺失的突变。另一方面，在所有患有 WMS 的弹性蛋白缺失患者中都发现了 LIMK1 缺失。一名患者患有孤立性瓣膜上主动脉瓣狭窄和弹性蛋白缺失，但 LIMK1 没有缺失。
Ming等人（1998）着手鉴定与Williams连续基因缺失综合征相关的基因，该综合征解释了表型特征。弹性蛋白半合性（ELN; 130160）已被证明与主动脉瓣上狭窄有关，并且LIM激酶1（LIMK1; 半合子）601329）被认为是威廉姆斯综合征视觉空间建构性认知受损的促成因素。人们还寻找其他基因来解释其他特征，例如智力低下、婴儿高钙血症和独特的个性特征。他们提出了包含 1.5 Mb DNA 的物理图谱，该 DNA 在 WS 患者中通常被删除。在共同缺失区域中鉴定出三个新基因：TBL2（605842）、BCL7B（605846）和WBSCR14（605678）。
Botta 等人（1999）描述了 2 名具有完整 Williams 综合征表型的患者，他们的 ELN 基因标记 D7S1870 被删除。该区域排除了候选基因STX1A（186590）和FZD9（601766），并定义了估计小于1 Mb的区域。
Wu等（1999）报道了一名具有Williams综合征典型特征的儿童，包括瓣上主动脉瓣狭窄、身材矮小、高钙血症、面部畸形和星状虹膜。此外，还存在威廉姆斯综合征中未见的严重智力低下、言语少、大头畸形和视网膜变化。该孩子有一个细胞遗传学上可见的缺失，从 D7S849 延伸到 D7S1870 的 D7S440 端粒之外。Wu et al.（1999）也证明了CACNL2A基因的缺失（114204），并提示患者可能易患恶性高热（见154276）。
Duba et al.（2002）研究了一个细胞遗传学平衡易位t（7;16）（q11.23;q13）家系，其中5个易位携带者表现出广泛的表型变异，从声音嘶哑为唯一特征，带有或不带有 SVAS 的部分 WBS，到完整的 WBS 表型。DNA序列分析显示，第7号染色体的断点位于ELN基因的第5内含子内，第16号染色体的断点位于GPR56基因的第1内含子内（604110）。在重排过程中，染色体 7 或染色体 16 序列都没有丢失碱基对。5个易位携带者的染色体断点是相同的，WBS关键区域的FISH分析表明，在易位之前没有发生WBS区域的诱发性倒位。Duba et al.（2002）推测所报道的家族中的预期表型将是SVAS，而不是WBS，并提出易位事件引起的远程位置效应作为最可能的解释。
Kara-Mostefa 等人（1999）报道了 2 名同胞中复发性 WBS 的实例，其中母系遗传的单倍体相合染色体缺失。作者将此解释为表明减数分裂前染色体内事件导致母亲性腺嵌合。
Valero et al.（2000）发现WBS常见缺失的侧翼有3个大的区域特异性片段重复或低拷贝重复元件（着丝粒、中间和端粒LCR），每个元件由3个不同的块组成，分别命名为A、B和C地区。Bayes 等人（2003）利用 LCR 特异性核苷酸差异，确定了 74 名 WBS 患者的确切缺失大小和 LCR 拷贝数，以及其中 30 名患者的精确定义的缺失断点。大多数患者（95%）表现出由着丝粒和内侧区块 B 拷贝之间重组引起的 1.55 Mb 缺失，它们在 105 至 143 kb 范围内具有约 99.6% 的序列同一性。在这些情况下，删除断点被定位在重组块B内的多个位点，其中一个簇（超过27%）出现在GTF2I基因内的12-kb区域（601679）。发现几乎三分之一（28%）的传递祖细胞是着丝粒和端粒 LCR 倒置的杂合子。倒位患者的所有缺失断点都发生在仅存在于端粒和内侧拷贝中的远端 38-kb 块 B 区域。只有 4 名患者（5%）表现出由着丝粒和内侧区块 A 拷贝之间重组引起的大缺失（约 1.84 Mb）。Bayes et al.（2003）提出了特定配对和精确异常重组的模型，导致该区域发生各种不同的种系重排，包括与 WBS 相关的倒位和缺失。7q11.23 的染色体不稳定性与该区域的基因组结构直接相关。
▼ 基因型/表型相关性
Wang等（1999）分析了85例7q11.23缺失和Williams-Beuren综合征确诊病例。该区域的缺失导致了所有临床典型病例的 90% 至 95%。临床特征与缺失大小、遗传性 ELN 和 LIMK1 等位基因、性别和缺失的亲本来源之间没有发现统计学上显着的关联。尽管母本缺失的数量并不显着高于父本缺失，但数据并不支持 WBS 常见缺失中存在印记基因。母亲缺失病例更有可能具有较大的头围。个体 WBS 临床特征之间的成对比较显示，（1）低出生体重和出生后体重增加不良与（2）短暂性婴儿高钙血症和星状虹膜模式之间存在显着关联。后一种关联被认为可能表明了共同的潜在病因。
Tassabehji（2003）回顾了威廉姆斯综合征的基因型-表型相关性。
WBS 基因座容易发生反复的染色体重排，包括导致 WBS 的微缺失。WBS 间隔的相互重复也应该发生，Somerville 等人（2005）描述了这样的情况。最引人注目的表型是表达性语言的严重延迟，这与 WBS 患者观察到的正常发音和流利的表达性语言形成鲜明对比。结果表明，7q11.23 的特定基因对剂量变化极其敏感，剂量变化会影响人类语言和视觉空间能力。有关 WBS 重复综合征的讨论，请参阅 609757，该综合征是 Williams-Beuren 综合征背后的微缺失的倒数。
Dai et al.（2009）对一名因非典型 7q11.2 缺失而患有 WBS 的 7 岁女孩进行了详细的基因型/表型分析（Jarvinen-Pasley et al., 2008）。她具有该疾病的一些特定特征，包括生长迟缓、特征性面容、心血管受累、肺动脉瓣狭窄和高血压、生长迟缓以及视觉空间构建缺陷。然而，与WBS的通常发现相反，她具有正常的发育里程碑，认知功能相对较高，并且没有典型的语言迟缓或过度社交行为。通过高分辨率寡核苷酸阵列CGH分析、多色FISH分析和体细胞杂交体的PCR分析，他们表明1.26-至1.31-Mb的缺失包括大部分FKBP6，可能包括NSUN5（615732）和TRIM50（612548），以及所有该区间内的其他基因通过 GTF2IRD1 进行控制，但不通过 GTF2I 进行控制。神经心理学研究表明，该患者的智商得分比典型 WBS 儿童高出 1 至 23 个标准差。Dai等人（2009）推测GTF2I基因的缺失可能在WBS的某些身体方面不起作用，但可能在该疾病中所见的认知和社会行为的某些方面发挥重要作用。由于患者确实表现出视觉空间构建缺陷，因此 GTF2IRD1 的缺失可能在该特定功能障碍中发挥作用。Dai等（2009）也发现20名典型WBS患者的神经认知表现与社会行为之间没有相关性，这表明非典型患者的正常社会行为并不是由更好的认知引起的。
Ferrero等人（2010）报道了一名患有轻度WBS的11岁意大利男孩，其面部特征轻微，智商正常，仅具有该疾病的部分神经心理特征，包括视觉空间缺陷和表现缺陷。虽然他在婴儿时期表现出外向的性格，但随着年龄的增长，这种性格就消失了。FISH 分析和定量 PCR 研究发现，WBS 关键区域核心存在 0.84 至 0.94 Mb 的从头缺失，其中部分包含 BAZ1B 基因（605681），但不包含 GTF2IRD1 或 GTF2I 基因。这些发现与 GTF2IRD1 和 GTF2I 基因的半合性可能与 WBS 患者中观察到的面部畸形以及特定运动和认知缺陷有关的假设是一致的，因为在患者中没有发现这些特征的极端情况。
Mervis等人（2012）发现，与WBS患者和一般人群相比，WBS重复综合征患者（609757）的分离焦虑水平显着升高（见607834）。Mervis等人（2012）使用一份经过心理学家审查的家长评估表确定，27名WBS重复综合征儿童中有8名（29.6%）患有分离焦虑症，而214名WBS患者中只有9名（4.2%）患有分离焦虑症。此外，WBS重复患者患病比例明显高于一般人群（2.3%）。使用第二种评估工具也获得了类似的结果。通过超声波发声测量，与具有 1 或 2 个 Gtf2i 基因拷贝的小鼠相比，具有 3 或 4 个 Gtf2i 基因拷贝的转基因小鼠表现出显着增加的母体分离引起的焦虑。研究结果表明 GTF2I 基因在分离焦虑中发挥作用。
Vandeweyer et al.（2012）报道了2名健康成年同胞的83-kb杂合缺失，仅包括CLIP2基因（603432）。这些个体是在一项研究中确定的，该研究涉及一位因其他原因而出现全面发育迟缓的亲戚。对具有 CLIP2 缺失的同胞进行详细的身体和神经认知测试，没有发现任何一个人有任何异常。研究结果表明，CLIP2 的单倍体不足对于 WBS 的认知特征并不重要，这与早期研究表明 CLIP2 与该疾病的某些临床表现有关（参见，例如，Tassabehji 等人，2005 年，Dai 等人） ., 2009, Ferrero 等人, 2010）。
▼ 分子遗传学
Jones（1990）推测降钙素基因相关肽（114130）可能与该疾病有关。Hitman等人（1989）使用5种限制性内切酶对13个家族进行研究，每个家族至少有1个受影响的成员，没有发现降钙素-CGRP基因的异常。此外，没有发现 Williams-Beuren 综合征与该基因或多态性或甲状旁腺激素（168450）基因座的多态性相关。Russo等（1991）对5例患者的白细胞DNA进行Southern印迹分析，未发现降钙素/CGRP基因异常。此外，根据通过 PCR 扩增患者 DNA 进行的核糖核酸酶保护试验的阴性结果，认为编码成熟降钙素激素的外显子内出现小缺失或点突变的可能性不大。因此，在这些患者中发现的降钙素缺乏可能是由于基因其他地方的突变或降钙素合成和/或分泌所需的细胞机制的缺陷所致。
与许多其他单倍体不足疾病一样，WBS 缺失的机制被认为是不等减数分裂重组，可能是由常见缺失区域侧翼的高度同源 DNA 介导的（Baumer 等，1998）。Osborne等人（2001）利用间期荧光原位杂交（FISH）和脉冲场凝胶电泳鉴定了WBS家族的基因组多态性，包括WBS区域的倒位。他们发现，11 名非典型受影响个体中有 3 名（27%）存在倒位，这些个体表现出 WBS 表型谱的子集，但不携带典型的 WBS 微缺失。其中两个人的父母也携带倒位。此外，在12个先证者携带WBS缺失的家庭中，有4个（33%）观察到这种倒位仅发生在遗传疾病相关染色体的亲代中。这些结果表明人群中存在可能与 WBS 相关的基因组变异。该变异可能导致主要导致 WBS 的微缺失的倾向，但也可能导致易位和倒位。
Scherer et al.（2005）报道了 2 例患有 WBS 的同胞，并证明这两个病例的 7q11 缺失是父系遗传的。虽然无法获得父亲的DNA用于研究，但作者通过位点特异性核苷酸分析和剂量比较确定父亲携带Osborne等人（2001）报道的倒置WBS变异染色体（WBSinv-1）。一个染色体 7 上的 7q11.23 倒位可能导致减数分裂期间姐妹染色单体之间的 WBS 区域错位，从而导致重组期间该区域的缺失和/或重复。Scherer et al.（2005）得出结论，WBSinv-1 变异的存在（估计在 5% 的人群中出现）会增加携带者后代患 WBS 的风险。这些发现对于确定 WBS 的潜在遗传风险因素具有重要意义。
威廉姆斯-博伊伦综合征代表了研究遗传性疾病高血压的模型。已知弹性蛋白基因的单倍体不足会导致 WBS 中的血管狭窄，并且还被认为容易患高血压，约 50% 的患者患有高血压。Del Campo 等人（2006）对 96 名 WBS 患者进行了详细的临床和分子特征分析，以探索临床分子相关性。精确定义的删除断点发现导致NCF1（608512）和GTF2IRD2（608899）2个基因的变异。在含有 NCF1（p = 0.02）（编码 NADPH 氧化酶 p47（phox）子单元的基因）缺失的 WBS 患者中，高血压的患病率显着降低。在 NCF1 半合子患者的细胞系中均观察到 p47（phox）蛋白水平降低、超氧阴离子产生减少以及蛋白质硝基酪氨酸化降低。结果表明，NCF1 功能性拷贝的丢失可以保护一部分 WBS 患者免受高血压的影响，这可能是通过终身减少血管紧张素 II（参见 106150）介导的氧化应激来实现的。Del Campo 等人（2006）推测，降低 NADPH 氧化酶活性的抗氧化疗法可能对可识别的 WBS 患者有益，这些患者已报告与高血压相关的严重并发症，以及由类似致病因素介导的原发性高血压。机制。
Merla et al.（2006）测量了导致 WBS 的微缺失及其侧翼区域内映射的基因的相对表达水平。他们出乎意料地发现，不仅半合子基因而且正常拷贝的邻近基因都显示出相对表达水平下降。结果表明，不仅非整倍体基因，而且将几个兆碱基映射远离基因组重排的侧翼基因也应被视为基因组疾病表型变异的可能贡献者。
Kaminsky et al.（2011）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15,749个细胞基因组芯片国际标准病例和10,118个已发表的对照，重点关注涉及14个拷贝数变异区域的反复缺失和重复。与对照相比，病例中 14 个缺失和 7 个重复明显过多，从而提供了致病性的临床诊断。34例中发现7q11.23缺失，无对照，p值为8.49 x 10（-8），463例中频率为1。
▼ 发病机制
Strong et al.（2015）使用 Infinium HumanMmethylation450 BeadChip 芯片评估了 20 名 Williams 综合征儿童、10 名 dup7（609757）儿童和 15 名正常发育儿童全血中的全基因组 DNA 甲基化。作者发现了整个基因组 DNA 甲基化的显着差异。值得注意的是，Williams 综合征和 dup7 中差异甲基化的区域显示出显着且对称的基因剂量依赖性效应，例如 Williams 综合征通常显示 DNA 甲基化增加，而 Dup7 显示 DNA 甲基化减少。差异甲基化基因显着富集涉及神经发育、自闭症谱系障碍候选基因和印记基因的通路中的基因。Strong et al.（2015）利用与ENCODE数据的比对，还发现差异甲基化区域富含CTCF（604167）结合位点。作者发现差异最大的甲基化基因之一是锚蛋白重复结构域30B基因（ANKRD30B；616565），其显示出跨越启动子的 11 个不同探针的惊人的剂量依赖性 DNA 甲基化变化。ANKRD30B 仅存在于灵长类动物中，并在大脑、乳房和睾丸中表达。其他表现出显着剂量依赖性 DNA 甲基化的基因包括 RFPL2（605969）和原钙粘蛋白簇，包括 PCDHA（604966）、PCDHB（604967）和 PCDHG（604968）。RGS2（600861）基因启动子区域外的DNA甲基化发生变化，与焦虑、恐慌症和精神分裂症有关。通过焦磷酸测序和实时 PCR 分析证实了 ANKRD30B、RFPL2 和 RGS2 的差异甲基化。Strong等（2015）还发现自闭症谱系障碍基因HDAC4（605314）、SHANK2（603290）、DYRK1A（600855）、SHANK3（606230）、NRXN1（600565）、CNTNAP2（604569）和ANKRD11之间存在差异甲基化富集。 （611192）。Strong et al.（2015）得出结论，鉴于DNA甲基化变化的程度以及对CTCF结合和染色质调控的潜在影响，表观遗传机制最有可能导致WS和Dup7复杂的神经表型，并提出DNA甲基化的变化在威廉姆斯综合征、dup7 和潜在的自闭症谱系障碍的发病机制中很重要。
Chailangkarn 等人（2016）研究了源自威廉姆斯综合征的神经祖细胞和皮质神经元，并典型地发育诱导多能干细胞。与典型发育的神经祖细胞相比，威廉姆斯综合征中的神经祖细胞倍增时间和细胞凋亡增加。通过分析 Edelmann 等人（2007）和 Dai 等人（2009）报告的非典型威廉姆斯综合征个体的缺失，Chailangkarn 等人（2016）将这种细胞表型缩小到单个候选基因 frizzled-9（ FZD9；601766）。在神经元阶段，源自威廉姆斯综合征的第五层/第六层皮层神经元的特征是总树突更长、棘和突触数量增加、钙振荡异常和网络连接改变。对死后 V/VI 层皮层神经元进行高尔基染色后，对威廉姆斯综合征神经元中观察到的形态变化进行了验证。
▼ 诊断
Del Rio 等人（1998）报道了一种基因剂量八重 PCR 测定，使用口腔涂片中的 DNA 来快速检测威廉姆斯综合征患者的弹性蛋白基因缺失。弹性蛋白基因启动子区域内跨越外显子 20-21 和外显子 36 部分的结构域被扩增。选择的二体参考基因为赖氨酰氧化酶基因（LOX; 153455），并使用LOX的结构域来制备内标。
▼ 动物模型
为了研究为什么 1 个弹性蛋白等位基因的功能丧失突变会导致阻塞性动脉疾病、瓣膜上主动脉瓣狭窄，Li 等人（1998）培育了弹性蛋白基因半合子（ELN +/-）小鼠。ELN +/- 小鼠的 ELN mRNA 和蛋白质预期减少 50%，但在生理压力下动脉顺应性接近正常。这种差异可以通过 ELN +/- 动脉中弹性板层和平滑肌数量反常地增加 35% 来解释。对具有 ELN 半合子的人类进行的检查显示，弹性片层和平滑肌增加了 2.5 倍。因此，小鼠和人类的 ELN 半合子性会导致动脉发育过程中弹性薄片和平滑肌环的数量代偿性增加。人类对 ELN 表达的减少非常敏感，导致动脉严重增厚，并显着增加患阻塞性血管疾病的风险。其他因素可能会通过降低发育过程中 ELN 的表达而增加患阻塞性动脉疾病的风险。例如，维生素 D 过多会降低体外和体内系统中 ELN 的表达（Vijayakumar 和 Kurup，1974；希内克等人，1991）。暴露于维生素D过多的动物模型生出患有SVAS的后代（Friedman和Roberts，1966；陈等人，1979）。这些发现支持了Li等人（1998）的模型，即妊娠期ELN表达减少导致血管发育异常和阻塞性血管疾病。
Faury et al.（2003）报道，弹性蛋白单倍体不足的小鼠从出生起就患有稳定的高血压。他们讨论了血管壁弹性蛋白减少导致高血压的机制。在一篇评论中，D\'Armiento（2003）阐述了基质结构改变所产生的血流动力学如何影响血管发育。
狗表现出夸张的群居性，称为超社交性。VonHoldt 等人（2017）检查了从家养狗和人类人工饲养到成年的狼身上采集的血液样本中的基因组 DNA。他们发现，狗（而非狼）在犬科动物染色体 6 的一个区域（与人类染色体 7 的 WBS 区域相对应）表现出较高的结构变异。这些变异似乎有助于狗的极端社交性。
▼ 历史
Miles 和 Michalski（1983）在一名被判定满足 Williams 综合征临床标准的男孩身上发现了 15q11.2-q13.1 的重复。具有相同重复的父亲出生后生长迟缓，12岁时身高为2%，骨龄与实际年龄12一致。Kaplan et al.（1987）报道了15q11-q12的明显缺失。患有典型威廉姆斯综合症的孩子
Jefferson等（1986）描述了一名女婴的染色体4, 46,XX,del（4）（q33）长臂末端缺失，其外周肺动脉狭窄，生长迟缓，面貌特征与Williams一致综合症。
Bzduch 和 Lukacova（1989）在一个涉及 q22.2-q23 条带的染色体 6 长臂间质性缺失的男孩中发现了 Williams 综合征的特征。该男孩患有瓣膜上主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄，已通过手术修复。他身材矮小，患有小头畸形、人中过长和牙齿畸形。
Colley 等人（1992）在一名被认为患有威廉姆斯综合征的 2.5 岁女孩中描述了从头 13;18 不平衡易位。
Tupler 等人（1992）描述了一个患有严重异常的女孩，其中许多异常与威廉姆斯综合征一致，与涉及 10 个断点的不平衡复杂染色体重排相关，并导致 4 个衍生染色体，第 12 号。1、2、4 和 11。患者的 4q33-q35.1 区域为单体。Tupler et al.（1992）提出Williams综合征的基因位于该区域。
