朱伯特综合症 33；JBTS33

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明 Joubert 综合征 33（JBTS33）是由染色体 13q21 上的 PIBF1 基因（607532）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

Joubert 综合征是一种典型的纤毛病，其特征为肌张力低下、共济失调、认知障碍和独特的脑畸形（即“磨牙征”）。此外，视网膜营养不良、囊性肾病、肝纤维化和多指畸形也发生在以下人群中：患者（Wheway 等人的总结，2015）。

关于Joubert综合征遗传异质性的讨论，参见JBTS1（213300）。

▼ 临床特征

Wheway et al.（2015）报道了来自4个Hutterite家庭的6名Joubert综合征儿童，命名为H1至H4。5 名可获得临床信息的患者表现出轻度至中度发育迟缓，4 名患者还表现出共济失调。对 5 名患者进行了脑部 MRI 检查，其中 3 名患者出现臼齿征，2 名则没有。MRI 上看到的其他特征包括轻度至中度蚓部发育不全、小脑上位发育不良、小脑上脚增厚和深脚间窝。

Ott等（2019）报道了一名6岁女孩，出生后不久出现痉挛性四肢轻瘫、躯干肌张力低下和喂养困难。6个月大时，她的眼球运动出现异常。实验室检查显示肝脏转氨酶轻度升高。4 岁零 2 个月时，她出现全身发育迟缓、失语、痉挛性四肢瘫痪和粘膜下腭裂。她的体重和身高都非常低。6 个月大时的 MRI 显示顶叶和颞区双侧多小脑回。23 个月和 2 岁 6 个月时的重复 MRI 显示多小脑回、小脑蚓部发育不全和轻度臼齿征。

Hebbar 等人（2018）报道了一名 2 岁女孩，在妊娠 16 周时进行产前超声检查时发现脑室扩大。她在出生第一天就出现癫痫发作，并在新生儿期出现喂养困难。2 岁时，她可以在支撑下站立并遵循简单的命令。体检时，她的体重明显减轻，畸形也明显，包括额头突出、眼睛深陷和中面部后缩。她还患有肌张力低下、深腱反射缺失和肝脏肿大。她在 2 岁时患有急性肾功能衰竭，血尿素和肌酐升高。超声检查显示肾脏增大，皮质回声增强。肾活检显示肾小球周围纤维化、肾小管萎缩和间质炎症提示肾结核。脑部 MRI 显示右侧额顶颞区和侧裂区有多小脑回、胼胝体压部较薄以及磨牙征。

▼ 分子遗传学

Wheway et al.（2015）通过对来自 Schmiedeleut Hutterite 家族（H1 家族）的 2 名 Joubert 综合征兄弟进行全外显子组测序，他们的已知 JBTS 相关基因突变呈阴性，Wheway 等人（2015）发现了PIBF1基因（D637A；607532.0001），其父母是杂合子。在另外 2 个哈特派家族（H2 和 H3）的 3 名受影响儿童中也检测到了 D637A 突变的纯合性，这表明存在创始人效应。在第四个哈特派家庭（H4）中，未患病的父母和未患病的孩子为D637A杂合子；未报告先证者的突变状态，先证者在出生后 15 天死亡。对已知 JBTS 相关基因突变呈阴性的另外 643 个 Joubert 家族的分析发现，其中 2 个受影响的个体是 PIBF1 基因突变的复合杂合子：在这两个家族中，其中 1 个突变是 R405Q 取代（607532.0002），而第二个突变是每个家族中不同的截短突变（参见例如607532.0003）。

Ott et al.（2019）在一名非近亲德国父母所生的患有 Joubert 综合征的 6 岁女孩中发现了 PIBF1 基因的复合杂合突变（Y503C, 607532.0004；Q485X，607532.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。野生型和突变型 PIBF1 构建体的表达分析表明，两种突变都会导致稳定蛋白质的合成，其中 Q485X 变体的大小比野生型更小。

Hebbar et al.（2018）在一名患有 Joubert 综合征的近亲婚生 2 岁女孩身上发现了 PIBF1 基因（607532.0006）外显子 9 中 36 bp 插入的纯合性。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。