脑白质营养不良，髓鞘形成低下，7，伴或不伴少齿症和/或促性腺功能减退症; HLD7

白质脑病，髓鞘形成低下，伴共济失调和牙列发育迟缓
共济失调、出牙延迟和髓鞘形成不足；注意力缺陷多动障碍
脑白质营养不良、髓鞘形成低下、牙齿发育不全和促性腺功能减退症
4H 综合症
4H 脑白质营养不良 1

有证据表明低髓鞘性脑白质营养不良-7（HLD7）是由染色体 10q22 上 POLR3A 基因（614258）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

低髓鞘性脑白质营养不良-7 是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，其特征是儿童期发病的进行性运动衰退，表现为痉挛、共济失调、震颤和小脑体征，以及轻度认知衰退。其他特征可能包括牙齿发育不全或少牙以及性腺功能减退症。家庭间和家庭内存在相当大的差异（Bernard 等人总结，2011）。

另见HLD8（614381），其具有相似的特征，是由染色体12q23上的POLR3B基因（614366）突变引起的。POLR3A和POLR3B基因编码RNA聚合酶III的2个最大的子单元。

有关低髓鞘性脑白质营养不良的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 312080。

▼ 临床特征

在叙利亚近交谱系中，Atrouni 等人（2003）描述了少牙症与以进行性共济失调和锥体综合征为特征的退行性神经系统疾病相关。发病年龄约为12岁。磁共振成像显示白质异常和皮质萎缩。在 8 名同胞中，有 1 名同胞中，有 3 名女孩和 1 名男孩受到影响；父母是近亲结婚。Atrouni et al.（2003）认为这可能代表一种具有常染色体隐性遗传的牙白脑病的独特形式。

Wolf等人（2005）报道了4名没有血缘关系的德国或瑞士女孩在生命的第二年早期出现进行性共济失调、轻度至中度脑髓鞘形成不足、小脑萎缩和牙列延迟。第一个出现的牙齿是乳磨牙。有些患者恒牙缺失。所有患者均身材矮小。Wolf 等人（2005）认为这种疾病在临床上与 Atrouni 等人（2003）报道的疾病不同，因为在叙利亚家系中，MRI 没有显示髓鞘形成不足，但脱髓鞘主要发生在锥体束和皮质下物质，发病时共济失调发生在10岁以后，牙齿发育不全的模式也有所不同。

Wolf 等人（2007）报告了另外 4 名患者，其中包括 3 名男孩，与他们之前的报告类似，患有共济失调、牙列延迟和髓鞘形成不足。所有患者均出现运动发育迟缓，并伴有早发性共济失调、震颤、构音障碍和低度眼跳。锥体征各不相同，大多数有轻度认知功能障碍。2例患者均有新生牙，均表现为牙列延迟、牙齿萌出顺序异常。MRI 显示幕上白质髓鞘形成不足，胼胝体变薄，小脑萎缩。

Saitsu等人（2011）报道了一名17岁日本男孩，经基因分析证实患有HLD7（614258.0006和614258.0007）。直到 4 岁时，他才表现出正常发育，此时出现轻微震颤。后来他出现了小脑体征，包括表达性共济失调言语、意向性震颤、指鼻测试不良、轮列运动障碍、辨认困难和广泛的共济失调步态。他还表现出智力障碍，智商为 57。其他特征包括严重近视和单侧感音神经性耳聋。运动能力逐渐恶化，14 岁左右他开始坐轮椅。脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、小脑萎缩、基底神经节白质病变。他没有牙齿发育不全或性腺功能减退症。

临床变异性

Timmons et al.（2006）报道了4例无亲属关系的牙齿萌出延迟和恒牙发育不全的患者。3 名患者在其他方面均正常，直到 12 岁时，进行性髓鞘形成不足和髓鞘形成障碍导致共济失调、辨距困难、痉挛、构音障碍和足底伸肌反应。第四名患者于 7 岁时发病。所有患者均因性腺功能低下而自发进入青春期。还存在认知缺陷。腓肠神经活检显示有颗粒状碎片排列的裂缝、轴突间隙扩大、空泡破坏和正常髓磷脂周期性丧失。脑部 MRI 显示中枢髓鞘形成不足和小脑萎缩。Timmons et al.（2006）提出了“4H综合征”这一名称。

Bernard 等人（2010）报道了来自 5 个法裔加拿大家庭的 6 名活着的患者和 1 名已故患者，患有类似的儿童早期发病的低髓鞘性脑白质营养不良。其中两个家庭是近亲。平均发病年龄2.5岁（1~5岁），均表现为运动退化、共济失调、震颤、痉挛。其他特征包括构音障碍、反射亢进、足底伸肌反应、膀胱功能异常、眼跳异常和眼球震颤。大多数人在童年时期就开始坐轮椅。不太常见的症状包括吞咽困难、流口水、视神经萎缩和复杂的部分性癫痫发作。认知能力下降虽然轻微，但很明显。7 名患者中有 2 名患有某种程度的牙齿发育不全，1 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症。Bernard 等（2010）认识到与 Wolf 等（2005）和 Timmons 等（2006）报告的患者表型重叠，但指出并非所有法裔加拿大患者都患有牙齿发育不全或性腺功能减退症，也没有人患有外周血神经异常。

神经病理学特征

Wolf 等人（2014）报道了一名患有 HLD7 的 14 岁女孩的神经病理学特征，该女孩的 POLR3A 基因 Q599H 突变为纯合子。脑白质弥漫性萎缩，胼胝体变薄，脑室增大，脑白质变色不均匀。存在不同程度的白质稀疏、髓磷脂缺乏、少突胶质细胞和泡沫状巨噬细胞数量减少。患者的腓肠神经显示出轻度髓磷脂缺乏。

▼ 遗传

Atrouni et al.（2003）和Bernard et al.（2010）报道的HLD7在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Bernard et al.（2010）通过对几个具有类似低髓鞘性脑白质营养不良的法裔加拿大家系进行纯合性作图，发现染色体10q22.3-q23.31上rs7069982和rs2071510之间的12.6-Mb区域存在连锁（最大lod得分为5.47）在标记 D10S201、D10S1777 和 D10S1696）。该区域内候选基因的测序没有发现任何致病突变。

通过Atrouni et al.（2003）报道的叙利亚家系的全基因组连锁分析，Chouery et al.（2011）在染色体10q22.1-q23.33上鉴定出一个8.7-Mb的区域（SNP rs10823772之间的最大多点lod得分为5.66）和rs927452）作为携带候选基因。该区域内候选基因的测序没有发现任何致病突变。

▼ 分子遗传学

通过缩小候选疾病位点，然后对几个具有低髓鞘性脑白质营养不良的家系进行精确的 2.99-Mb 区间内的基因直接测序，对应到染色体 10q22，Bernard 等人（2011）鉴定出 POLR3A 基因中的 14 种不同突变（参见，例如，614258.0001-614258.0005）。所有突变均处于纯合或复合杂合状态，没有患者出现2个截短突变。共有来自12个家庭的19名患者，包括Atrouni等（2003）、Timmons等（2006）和Bernard等（2010）报道的患者。突变遍布整个基因，并且没有明显的基因型/表型相关性。免疫印迹分析显示，4 名受影响个体的成纤维细胞中 POLR3A 蛋白水平降低，另一名患者的皮质和脑白质中 POLR3A 蛋白水平降低，表明功能丧失是导致该疾病的原因。Bernard et al.（2011）假设POLR3A突变导致RNA聚合酶III及其靶标的失调，导致发育过程中某些tRNA的表达减少以及蛋白质合成受损。

▼ 基因型/表型相关性

Wolf等人（2014）对105例4H综合征患者进行了横断面观察研究，其中43例POLR3A基因突变，62例POLR3B基因突变。大多数法裔加拿大人后裔患者携带G672E突变（614258.0001）。除法裔加拿大患者外，大多数欧洲血统患者均携带 POLR3B 突变。在所有患者中，大约一半的患者发育迟缓，其中19例（17%）永远无法孤立行走（4例患有POLR3A突变，15例患有POLR3B突变）。十名（10%）患者在 10 岁后就诊。除一名诊断时年龄较大的患者外，所有患者均出现小脑体征，如严重意向性震颤、辨距困难、共济失调、异常平滑追踪和眼球震颤。随后出现言语和吞咽功能恶化。只有少数患者有锥体外系体征，主要是肌张力障碍。认知能力差异很大，从少数患者正常到大多数患者中度智力障碍。大约20%的患者出现癫痫发作。大约一半的患者出现感染引起的神经系统恶化。牙齿异常，如牙列延迟和牙齿发育不全很常见（占87%）。在年龄足以评估的患者中，81% 的 POLR3A 突变患者和 69% 的 POLR3B 突变患者出现青春期延迟。大多数（87%）患者患有严重且经常进行性近视，约一半患有身材矮小。接受测试的 10 名患者中有 5 名发现生长激素缺乏。脑部影像学显示所有患者的髓鞘形成不足，大多数患者出现小脑萎缩。老年患者出现幕上萎缩和胼胝体变薄，反映白质丢失。70% 的 POLR3B 突变患者在内囊后肢可见 T2 加权低密度点，但只有 13% 的 POLR3A 突变患者可见。一般来说，POLR3A 突变的患者比 POLR3B 突变的患者病情更严重。两名具有纯合 POLR3B V523E 突变（614366.0005）的同胞具有异常轻微的临床病程。Wolf等人（2014）得出的结论是，4H综合征是一种潜伏的进行性神经系统疾病，其运动功能下降的程度各不相同，但牙齿异常和性腺功能减退症并不是诊断的必要条件。