泛素2; UBQLN2
PLIC2, 小鼠, 同源; PLIC2
CHAP1
HGNC 批准的基因符号：UBQLN2
细胞遗传学定位：Xp11.21 基因组坐标（GRCh38）：X:56,563,627-56,567,868（来自 NCBI）
▼ 说明
UBQLN2 基因编码 ubiquilin-2，它是泛素蛋白家族的一员，可调节泛素化蛋白的降解。人类有 4 个泛素基因，每个基因编码一种单独的蛋白质。泛素的特征在于存在 N 端泛素样结构域和 C 端泛素相关结构域。泛素的中间部分变化很大。Ubiquilin-2有一个独特的重复区域，包含12个PXX串联重复序列（Deng et al., 2011总结）。
▼ 克隆与表达
Kleijnen et al.（2000）通过孤立的酵母2-杂交筛选，孤立出了编码PLIC1（UBQLN1；605046）和 PLIC2，小鼠 Plics（蛋白质连接整联蛋白相关蛋白（IAP; 601028）和细胞骨架）和酵母Dsk2蛋白。预测的 624 个氨基酸的 PLIC2 蛋白（也称为 UBQLN2）与 PLIC1 具有 72% 的氨基酸同一性。哺乳动物 PLIC 和酵母 Dsk2 中保守有两个基序，即 N 端泛素（191339）样（UBL）结构域和 C 端泛素相关（UBA）结构域。与泛素不同，PLIC 的 UBL 结构域在其 C 末端没有二甘氨酸基序；二甘氨酸基序作为细胞水解酶的靶位点，从前体融合蛋白中释放泛素。GG 序列的缺失表明 PLIC 中的 UBL 域是开放解读码组的一个组成部分。UBA 结构域是一个松散定义的序列基序，存在于泛素化机制的多种酶类中。哺乳动物 PLIC 之间最显着的区别是 PLIC2 中存在胶原蛋白样基序，而 PLIC1 和酵母 Dsk2 中则不存在。该结构域与疱疹病毒 saimiri 的胶原样癌蛋白 STP-C488 最同源，该蛋白通过 RAS-RAF 途径参与细胞内信号传导（参见 190020）。PLIC2 的胶原蛋白样结构域包含 8 个 PXGP 基序，这些基序在体外容易被胶原酶切割。Kleijnen 等人（2000）表明，人类 PLIC 在物理上与大型复合物中的氨基酸体和泛素连接酶结合。PLIC 的过表达会干扰 2 个不相关的泛素依赖型蛋白酶体底物 p53（191170）和 I-kappa-B-α（NFKBIA）的体内降解；164008），但不是泛素孤立底物。这些发现提出了一种可能性，即 PLIC 以及可能相关的类泛素家族成员可能在功能上将泛素化机制与蛋白酶体连接起来，从而影响体内蛋白质降解。
Kaye等人（2000）通过以pGBT9-STCH（601100）质粒为诱饵筛选人肺2-hybrid cDNA文库，孤立出编码UBQLN2的cDNA，他们将其命名为CHAP1/DSK2。突变分析确定，UBQLN2 与 STCH 的 ATPase 结构域的结合不需要 C 端 Sti1 样重复序列，但 N 端 UBL 结构域和 C 端 UBA 结构域都不是必需的。
▼ 基因结构
UBQLN2基因是无内含子的（Deng et al., 2011）。
▼ 测绘
通过放射杂交分析，Kaye and Shows（2000）将UBQLN2基因定位到染色体Xp11.23-p11.1，该位置与许多神经精神疾病有关。
▼ 基因功能
泛素的泛素样结构域与榛体中的子单元结合，泛素相关结构域与多泛素链结合，多泛素链通常缀合到标记为可被榛体降解的蛋白质上（Deng 等人总结，2011） ）。
Gilpin等（2015）通过对人脑cDNA文库进行酵母2-杂交筛选，发现HNRNPA1（164017）、HNRNPA3（605372）和HNRNPU（602869）富含甘氨酸的C末端与中枢神经系统相互作用。人类 UBQLN2 的结构域。蛋白质相互作用和免疫共沉淀测定证实了 UBQLN2 与 HNRNPA1 和 HNRNPU 之间的结合。在 NSC-34 运动神经元中沉默 Ubqln2 会破坏 Hnrnpa1 的稳定性，从而增加其周转率。UBQLN2 中心域 Pxx 重复序列内的所有 5 个 ALS15（300857）相关突变均减少了其与 HNRNPA1 的相互作用。同样，HNRNPA1 中的 ALS20（615423）相关突变减少了其与 UBQLN2 的相互作用。
▼ 分子遗传学
Deng et al.（2011）鉴定出 ubiquilin-2 中的 5 种不同突变是导致家族性 ALS 的原因，这种 ALS 是 X 染色体连锁，但在女性中渗透率为 90%（ALS15；300857）。每个突变都涉及 UBQLN2 特有的 PXX 重复区域中的脯氨酸残基。功能分析表明，这些脯氨酸取代导致蛋白质降解受损。
在一个患有进行性神经退行性疾病（包括运动异常和额颞叶痴呆）的 5 代家庭的受影响成员中，最初由 DeMyer 等人（1964）报道，Fahed 等人（2014）在 UBQLN2 基因（P497L）中发现了杂合错义突变; 300264.0006）。没有对该变体进行功能研究。
Gilpin等人（2015）发现UBQLN2 Pxx重复区域的所有5个ALS15相关突变（300264.0001-300264.0005）均减少了UBQLN2与HNRNPA1的相互作用。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO497HIS
在一个5代谱系中，孤立出明显常染色体显性遗传的ALS，但没有任何男性间遗传（ALS15; 300857），Deng et al.（2011）在UBQLN2基因的1490位核苷酸处发现了C-A颠换，导致ubiquilin-2的密码子497（P497H）处由pro-to-his取代。这种突变在所有受影响的家庭成员中都与疾病分离。两名女性是义务携带者；一名患者在 72 岁时去世时尚未出现症状，另一名患者在 71 岁时没有任何症状。该家庭的一名成员出现 ALS 并伴有痴呆症。在代表 1,332 个 X 染色体的 928 个种族匹配对照样本中不存在这种突变。
.0002 肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO497SER
在一个明显为常染色体显性遗传的 ALS 但无男性间遗传的 3 代家庭中（ALS15；300857），Deng et al.（2011）在UBQLN2基因的第1489位核苷酸处发现了C到T的转变，导致ubiquilin-2的密码子497（P497S）处发生了原丝氨酸取代。在 928 个对照样本中未发现该突变。这个家族中有一半的患者患有 ALS 并伴有痴呆症。
.0003 肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO506THR
在一个 3 代家系中，孤立出明显常染色体显性遗传的 ALS，但没有男性间遗传（ALS15; 300857），Deng et al.（2011）在UBQLN2基因的第1516位核苷酸处发现了C-A颠换，导致ubiquilin-2的密码子506（P506T）处由pro-to-thr取代。在这个家族中，有人患有孤立性肌萎缩侧索硬化症，也有人患有痴呆症。还有1名绝对携带者，50，无症状。在 928 个种族匹配的对照样本中没有发现这种突变。
.0004 肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO509SER
在一个家庭中，有 2 个姐妹患有 ALS（ALS15；300857），Deng et al.（2011）发现两者在UBQLN2基因的第1525位核苷酸处都有C到T的转变，导致ubiquilin-2的密码子509（P509S）处发生pro-ser取代。在 928 个种族匹配的对照样本中没有观察到这种突变。
.0005 肌萎缩侧索硬化症 15 伴或不伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO525SER
Deng et al.（2011）鉴定出 2 个表亲患有 ALS（ALS15；300857），其在UBQLN2基因的第1573位核苷酸处共享C到T的转换，导致ubiquilin-2的密码子525（P525S）处发生原丝氨酸取代。在 928 个种族匹配的对照样本中没有观察到这种突变。这对表兄弟姐妹，无论男性还是女性，都患有孤立性肌萎缩侧索硬化症。表兄弟姐妹的母亲是姐妹，也是义务携带者。其中1人死亡，享年94，无症状，另一人死亡，享年78，无症状。
.0006 肌萎缩侧索硬化症 15 伴额颞叶痴呆
UBQLN2、PRO497LEU
在具有与 ALS15 一致的神经退行性表型并伴有额颞叶痴呆（300857）的 5 代家庭的受影响成员中，最初由 DeMyer 等人（1964）报道，Fahed 等人（2014）在UBQLN2 基因，导致 PXX 重复区域内或上游的高度保守残基处由 pro497 替换为 leu（P497L）。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在千基因组计划或外显子组测序计划数据库中不存在。尚未对该变体进行功能研究，但该残基的致病突变已在其他家族中描述（P497H，300264.0001和P497S，300264.0002）。大多数患者在生命的前 30 年出现进行性运动异常，包括异常运动和痉挛性麻痹以及额颞叶痴呆；男性比女性发病更早。有证据表明外显率不完全，因为 1 名女性突变携带者直到 63 岁时都表现良好，当时她出现了典型的 ALS，但没有痴呆。
