UNC119 脂质结合伴侣；UNC119
UNC119, 线虫, 同源物
人类视网膜基因4；HRG4
HGNC 批准的基因符号：UNC119
细胞遗传学定位：17q11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:28,546,707-28,552,628（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Higashide et al.（1996）采用消减杂交策略，鉴定出视网膜特异性的cDNA，并将其命名为HRG4（人类视网膜基因4）。Northern 印迹分析表明，约 1.4 kb HRG4 mRNA 在人视网膜中特异性表达。作者还克隆了编码 RRG4（大鼠 HRG4 同源物）的 cDNA。预测的 240 个氨基酸的人类和大鼠蛋白质都含有富含脯氨酸和甘氨酸的 N 末端区域，后面跟着一个混合有 α 螺旋、β 折叠和转角的区域。序列比较表明RRG4和HRG4的脯氨酸-甘氨酸结构域仅具有67%的同源性，而其余序列则100%相同。Higashide等人（1996）通过原位杂交证明HRG4基因在人视网膜的光感受器（包括视杆细胞和视锥细胞）中特异性表达。在大鼠中，作者观察到 RRG4 在出生后第 5 天左右开始在外视网膜中表达高水平，此时光感受器开始分化，并且表达迅速增加，到出生后第 23 天达到成人水平。
Swanson et al.（1998）发现了人类和牛UNC119 mRNA的选择性剪接的证据，但没有发现小鼠Unc119 mRNA的选择性剪接的证据。Northern blot 和 RT-PCR 分析表明 UNC119 基因在非视网膜组织中低水平表达。
Cen等人（2003）使用酵母2-杂交筛选来鉴定与IL5RA（147851）相互作用的蛋白质，从胎儿肝脏cDNA文库中克隆了UNC119。蛋白质印迹分析显示 37-kD UNC119 蛋白在嗜酸性粒细胞和单核细胞中表达。
Gorska et al.(2004)通过Western blot分析表明UNC119在T细胞中表达。
Rainy et al.（2016）在斑马鱼基因组中鉴定出 4 个 UNC119 旁系同源物。基于序列相似性，unc119a 和 unc119b 分别是哺乳动物 UNC119 和 UNC119B 的直系同源物。斑马鱼 unc119c 是独特的，不存在于哺乳动物中。原位杂交揭示了 unc119a 和 unc119b 在整个斑马鱼中枢神经系统中的普遍表达。相比之下，unc119c 在视网膜和松果体中特异性表达。
▼ 基因结构
Swanson et al.（1998）报道UNC119基因至少包含5个外显子，跨度8 kb。
▼ 测绘
Swanson等人（1998）通过体细胞杂交和FISH分析，将UNC119基因定位到17q11.2。Higashide and Inana（1999）通过体细胞杂交分析证实了这一定位。
▼ 基因功能
线虫 unc119 基因突变会导致运动、摄食行为和化学感觉缺陷。Swanson et al.（1998）和Higashide et al.（1998）均观察到HRG4与线虫unc119蛋白具有很强的同源性，导致Swanson et al.（1998）将人类蛋白UNC119命名为UNC119。Swanson et al.（1998）指出人类UNC119 cDNA在功能上补充了线虫unc119突变。Higashide et al.（1998）利用免疫荧光将HRG4定位于视杆细胞和视锥细胞突触末端的视网膜外丛状层。电子显微镜免疫定位显示该蛋白质存在于细胞质中和光感受器突触的突触前膜上。作者提出，HRG4 可能在光感受器神经递质通过突触小泡循环释放的机制中发挥作用。他们指出，HRG4 和 unc119 的同源性与 HRG4 在突触小泡周期中的可能作用一致，因为 unc119 对神经元功能的广泛影响与神经传递缺陷一致。
Cen等（2003）通过免疫共沉淀实验证实UNC119与嗜酸性粒细胞中的IL5RA相互作用。他们发现UNC119还通过其C端和N端基序分别与Src家族激酶的SH2和SH3结构域相互作用，例如LYN（165120）和HCK（142370），从而诱导激酶的催化活性。UNC119 转导的嗜酸性粒细胞 LYN 活性增加，并且在缺乏生长因子（例如 IL5（147850））的情况下表现出更长的存活时间。UNC119 抑制降低了嗜酸性粒细胞的存活率。
Gorska et al.（2004）利用共沉淀和GST Pull-down分析发现UNC119与T细胞受体（TCR；TCR）相互作用；参见 CD3E；186830），以及LCK和FYN（137025）。荧光显微镜显示刺激后细胞质表达易位至 CD3/CD4（186940）复合物。LCK 和 FYN 被外源 UNC119 或 UNC119 过表达激活。激活需要 UNC119 SH3 结合基序的存在。用 UNC119 反义结构处理 T 细胞可阻断 LCK 和 FYN 激活，并且与 LCK 反义结构一样，阻断 TCR 信号通路。Gorska et al.（2004）得出结论，UNC119是Src型激酶的受体相关激活剂。
Kobayashi等人（2003）利用酵母2-杂交分析视网膜cDNA文库，鉴定出ARL2（601175）是HRG4的组织特异性相互作用子。蛋白质印迹分析和免疫荧光显微镜显示 Arl2 和 Hrg4 在大鼠视网膜中共定位。
Veltel等（2008）发现重组人GTP酶激活蛋白RP2（300757）与HRG4和鼠Arl3（604695）（一种小GTP酶）形成复合物。RP2 诱导 Arl3-HRG4 复合物中 Arl3-GTP 的水解导致 HRG4 的释放，HRG4 仅与 Arl3-GDP 微弱结合。
Sinha等人（2013）通过对小鼠和大鼠视网膜横截面进行免疫荧光和蛋白质印迹分析，发现Unc119在所有光照水平下主要定位于视杆内节。相反，在光照下，大多数杆状转导蛋白α子单元（GNAT1; 139330）从视杆外节易位到其他视杆细胞区室，并与 Unc119 共定位。Western blot分析显示，小鼠视网膜中Unc119与Gnat1的摩尔比约为1:4。对 Gnat1 -/- 小鼠视网膜的分析表明，Unc119 和 Gnat1 蛋白的表达是相互依赖的，这表明 Gnat1 与 Unc119 相互作用，通过形成复合物来稳定它。
▼ 生化特征
Cheguru et al.（2015）研究了肉豆蔻酰化嵌合GNAT1与UNC119第50至240位氨基酸形成的复合物的溶液结构。他们发现，在 GNAT1 与 UNC119 结合后，GNAT1 的 N 端 α 螺旋在铰链残基 27 至 29 处旋转 45 度，并围绕残基 8 至 9 弯曲。分析还表明，2 之间存在一种新颖的相互作用界面。蛋白质。GNAT1 的效应子结合位点被封闭在与 UNC119 的复合物中。
▼ 分子遗传学
锥杆营养不良症 24
Kobayashi 等人（2000）对 138 名患有各种视网膜病变的患者进行了 UNC119 基因突变筛查，并鉴定出一名日本女性患有迟发性视杆细胞营养不良（CORD24；620342）为无义突变杂合子（K57X；604011.0001）。在携带相同突变的转基因小鼠中，他们发现年龄依赖性眼底病变，并伴有视网膜电图（ERG）变化，与光感受器突触传递缺陷（b波抑制，c波正常）和视网膜变性（伴有明显的突触和可能的突触变性）一致。
Huang 等人（2013）在 130 名无关的中国 CORD 患者队列中筛选了 20 个已知 CORD 相关基因的 58 个外显子，并鉴定出一名 3.5 岁男孩，该男孩为 c.259G-A/D87N 错义杂合子UNC119 基因中的保守残基发生突变。没有报道家族隔离和功能研究。
Zenteno 等人（2023）通过对 8 名不相关的墨西哥患者（主要患有黄斑或视锥细胞为主的疾病）进行外显子组测序，鉴定出一名患有视锥杆营养不良的 55 岁男性，他的 UNC119 中存在无义突变杂合子。基因（E201X; 604011.0003）。
免疫缺陷13
在一名 32 岁女性中，3 例已知原因的 CD4 淋巴细胞减少症患者中，有 1 例已被排除（IMD13；Gorska and Alam（2012）发现了一个错义突变（G22V；615518）604011.0002）。注意到一名 40 岁起病的视网膜营养不良患者报道了 UNC119 不同区域的突变（604011.0001；Kobayashi et al., 2000）、Gorska and Alam（2012）指出，虽然免疫缺陷患者目前没有视力问题，但不能排除未来发生视网膜病变的可能性。
关联待确认
De Castro-Miro et al.（2016）通过对来自阿根廷、沙特阿拉伯和西班牙的 33 个遗传性视网膜营养不良家庭的全外显子组测序，报告了一名女性患者（82ORG）被诊断为色素性视网膜炎（见 268000） ）他是杂合子，UNC119 基因的外显子 1 中存在 1 bp 缺失，导致移码导致过早终止密码子（V3X）。没有提供临床细节，也没有家庭隔离。ExAC 数据库中未发现该变体。
▼ 动物模型
Kubota等人（2002）发现，在他们的转基因小鼠模型的光感受器突触中表达突变的HRG4蛋白具有突触内和突触间效应。他们注意到 3 种突触小泡蛋白减少，5 种细胞质和质膜蛋白增加，以及内丛状层厚度显着减少。这些数据支持 HRG4 与突触小泡功能中其他参与者的密切关系，但指出这种相互作用不是由 HRG4 与任何测试的突触蛋白直接偶联介导的，而可能是通过与 23-kD 蛋白的相互作用介导的。
Rainy等人（2016）发现斑马鱼unc119c与arl3l2相互作用，arl3l2也定位于松果体和视网膜。与对照组相比，斑马鱼幼虫中 unc119c 和 arl3l2 的敲低导致视力显着受损。免疫组织学分析表明，unc119c 的敲低导致视锥转导蛋白（参见 139340）的错误运输，导致光感受器变性。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 锥杆营养不良 24
UNC119、LYS57TER
一名患有迟发性视杆细胞营养不良的日本女性（CORD24；620342），Kobayashi et al.（2000）在UNC119基因的外显子1中发现了A到T的颠换，导致lys57到ter（K57X）的取代。在 100 名对照个体中未发现该突变。从 40 岁开始，患者出现夜视能力差、色觉缺陷和光敏感性缺陷的症状。57岁时，她出现视力下降（20/40）、近视、黄斑萎缩、中央周围环形暗点，视网膜电图（ERG）符合视锥杆营养不良。一名携带相同突变的 36 岁女儿从小就有看到明亮闪光的历史，她的母亲也有过这种经历，但尚未表现出明显的 ERG 异常。携带K57X突变的转基因小鼠表现出ERG b波进行性减少（与光感受器产生c波的能力无关），导致视网膜变性，并伴有显着的突触变性。
.0002 免疫缺陷13（1名患者）
UNC119、GLY22VAL
一名 32 岁女性，患有 CD4 淋巴细胞减少症（IMD13；615518），Gorska and Alam（2012）鉴定出UNC119基因外显子1中存在136G-T颠换（碱基编号根据NCBI参考序列NM_005148.3）的杂合性，导致附近出现gly22-to-val（G22V）取代PXXP基序，负责LCK（153390）激活。在60个对照或dbSNP（build 132）或HapMap数据库中未发现该突变。患者 CD4 T 细胞和来自健康供体的 G22V 转染 CD4 T 细胞的免疫染色显示 LCK 在 RAB11（见 605570）阳性内体区室中积累；与对照组相比，患者和突变转染的 CD4 T 细胞质膜上的 LCK 量分别减少了 2.7 倍和 2.8 倍。患者淋巴细胞响应丝裂原或抗原激活的增殖显着减少，与最低正常值相比平均减少 20 倍；突变体转染的 CD4 T 细胞的增殖也受到抑制，与对照相比，对丝裂原和抗原的反应分别降低了 2.8 倍和 2.4 倍。T 细胞受体（参见 TCR，186880）刺激后 CD4 和 CD8 T 细胞亚群增殖分析表明，患者细胞分裂达 3 次，而对照细胞分裂达 5 次。Gorska and Alam（2012）得出结论，UNC119 G22V 突变会损害 LCK 依赖性 T 细胞功能。
.0003 锥杆营养不良 24
UNC119、GLU201TER
一名 55 岁墨西哥男性（患者 1）患有视杆细胞营养不良（CORD24；620342），Zenteno et al.（2023）鉴定了UNC119基因中c.601G-T颠换的杂合性，导致glu201到ter（E201X）的取代。没有报道家庭隔离。
