肿瘤坏死因子配体超家族，成员 10; TNFSF10
TNF相关凋亡诱导配体; TRAIL
APO2 配体; APO2L
HGNC 批准的基因符号：TNFSF10
细胞遗传学定位：3q26.31 基因组坐标（GRCh38）：3:172,505,508-172,523,430（来自 NCBI）
▼ 说明
肿瘤坏死因子（TNF）家族细胞因子是免疫调节和炎症反应的重要介质。大多数 TNF 家族细胞因子表达为 II 型跨膜蛋白，同源性仅限于大约 150 个 C 端残基。TNF 配体与平行的受体家族相互作用。
▼ 克隆与表达
Wiley等人（1995）通过检索EST数据库中TNF家族成员保守区的序列，鉴定出编码“TNF相关凋亡诱导配体”（TRAIL）的cDNA，这是一种新型TNF家族蛋白。预测的 281 个氨基酸的 TRAIL 蛋白具有 II 型膜蛋白的特征结构，具有单个内部疏水结构域并且没有信号序列。TRAIL的胞外C端结构域与TNF家族成员FAS配体（FASL；FASL；134638）、TNF-α（191160）、LT-α（153440）、LT-β（600978）。Northern 印迹分析显示，主要的 1.8-至 2.0-kb TRAIL mRNA 在许多人体组织中表达。Pitti 等人（1996）孤立地分离了编码 TRAIL 的 cDNA，他们将其称为 APO2L（APO2 配体）。
Wiley et al.（1995）克隆了小鼠Trail cDNA。推导的小鼠 TRAIL 蛋白与人类 TRAIL 蛋白有 65% 相同。
Jun等人（2001）通过微阵列分析证明了TNFSF10基因在人类供体角膜中的表达。
▼ 基因结构
通过基因组序列分析，Gong和Almasan（2000）表明，与其他TNF家族成员相比，TRAIL基因启动子缺乏TATA和CAAT框，但在响应IFNA和IFNB而不是IFNG时变得活跃。TRAIL 跨度约为 20 kb，包含 5 个外显子。
▼ 测绘
Wiley等（1995）通过荧光原位杂交将TNFSF10基因定位到染色体3q26。
▼ 基因功能
Wiley 等人（1995）表明，细胞结合的 TRAIL 和工程化的可溶形式都可以在多种不同来源的转化细胞系中快速诱导细胞凋亡。
Degli-Esposti et al.（1997）指出，TRAIL可以在多种不同谱系的转化细胞系中诱导细胞凋亡，但似乎不会杀死正常细胞，即使TRAIL mRNA在大多数正常组织中以显着水平表达。他们认为 TRAIL 功能的调节发生在受体表达水平。TRAIL受体TRAILR1，也称为DR4（603611）和TRAILR2，也称为DR5（603612），能够介导细胞凋亡。另外两个受体TRAILR3（603613）和TRAILR4（TNFRSF10D）；603614），不发出细胞凋亡信号，是 TRAIL 的潜在诱饵受体。
TRAIL 诱导的细胞死亡被认为只发生在肿瘤细胞中，这表明该药物可以安全地用作抗肿瘤疗法。Nitsch等人（2000）报道TRAIL诱导人脑细胞凋亡，反对使用TRAIL治疗人脑肿瘤。然而，表达 TRAIL 的神经炎症 T 细胞可能会诱导脑组织凋亡，这表明它是治疗多发性硬化症的潜在靶点。
Kong和Almasan（2000）报道，在Jurkat和多发性骨髓瘤细胞中，TRAIL mRNA响应IFNA（147660）和IFNB（147640）而上调，但不响应IFNG（147570）。
巨细胞病毒（CMV）是一种持久性病毒病原体，存在于单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞（DC）中，这些细胞是免疫系统中关键的抗原呈递细胞。对于胎儿和受损的免疫系统，巨细胞病毒可能是致命的。Raftery等人（2001）发现，最近的CMV分离株（而非成纤维细胞适应的CMV株）可以感染成熟的DC，而某些细胞表面标记物没有变化。另一方面，流式细胞术分析显示共刺激分子CD40（109535）、CD80（112203）和CD86（601020）轻微上调，以及MHC I类和II类分子下调。功能分析表明，CMV 感染的成熟 DC 抑制 T 细胞增殖。进一步的 FACS 分析表明 TRAIL 和 FASL 上调，这两种分子通过半胱天冬酶诱导 T 细胞凋亡（参见 CASP8；601763）依赖机制，在 DC 上。Raftery等人（2001）得出结论，CMV通过首先下调MHC抗原来逃避免疫反应，从而减少T细胞反应，然后上调凋亡诱导配体，从而删除活化的T细胞。他们还提出，T 细胞抑制涉及非缺失的、可能是细胞因子介导的机制。
Robertson等（2002）通过流式细胞术、免疫细胞化学和免疫组织化学分析发现，支气管肺泡灌洗液、上皮细胞、气道平滑肌细胞、血管平滑肌细胞以及整个间质组织中TRAIL表达和嗜酸性粒细胞数量显着增加。节段性抗原激发（SAC）后哮喘患者与非哮喘受试者的比较。与对照组相比，哮喘患者 SAC 后 TRAIL 诱饵受体 DCR2（TNFRSF10D）表达增加，TRAIL 受体 DR4 和 DR5 表达减少。Robertson等人（2002）提出，抗原激发后TRAIL和TRAILR相互作用的调节对于促进哮喘中的嗜酸性粒细胞存活可能至关重要。
Cummins等人（2004）通过定向删除，破坏了人结肠癌细胞中的XIAP基因（300079）。XIAP 基因的缺失不会干扰基础增殖，但会增强对外源添加 TRAIL 的敏感性。TRAIL 增加了 XIAP 敲除细胞和野生型细胞中的细胞凋亡，但敲除细胞中的增加明显更大。敲除细胞中凋亡的增加与裂解的半天冬酶-3（CASP3;）水平的升高相关。600636），但与野生型细胞相比，CASP7（601761）或CASP9（602234）没有。在广泛的 TRAIL 剂量范围内，XIAP 敲除细胞表现出克隆形成存活和增殖减少。Cummins et al.（2004）得出结论，XIAP是TRAIL介导的细胞凋亡的非冗余调节剂。
Janssen et al.（2005）探索了控制CD8+（见186910）T细胞次级反应的指导程序，发现“无助”细胞（在没有CD4+ T细胞的情况下启动时，可以介导效应功能）例如再刺激时的细胞毒性和细胞因子分泌，但不进行第二轮克隆扩增）在二次刺激时通过活化诱导的细胞死亡而死亡。这种死亡是由 TRAIL 介导的。因此，TRAIL 表达的调节可以解释 CD4+（186940）T 细胞在 CD8+ T 细胞记忆生成中的作用，并代表了控制适应性免疫反应的新机制。
Herbeuval et al.（2005）指出，TRAIL 在体外以 IFNA/IFNB 依赖性方式诱导暴露于人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 的原代 CD4 阳性 T 细胞凋亡，并且 HIV-1 感染患者的凋亡率升高。血浆 TRAIL 水平。Herbeuval et al.（2005）利用流式细胞术发现IFNA/IFNB或HIV-1诱导CD4阳性T细胞膜上TRAIL的表达。TRAIL 表达伴随着 STAT2（600556）水平和磷酸化 STAT1（600555）表达的增加，Herbeuval et al.（2005）确定浆细胞样 DCs 为 IFN 来源。浆细胞样DCs产生IFNA可以通过抑制HIV-1 gp120蛋白与CD4的结合来阻断，但不能通过抑制gp120与病毒辅助受体（即CCR5；601373）。在抗 IFNA/IFNB 存在的情况下培养 HIV-1 感染患者的 CD4 阳性 T 细胞会导致 TRAIL 表达减少，无论抗逆转录病毒治疗的类型如何。
Herbeuval等（2006）利用流式细胞术分析发现，与HIV阴性对照相比，HIV阳性患者血液中循环CD123（308385）阳性浆细胞样DC减少。然而，HIV阳性患者的IFNA分泌量较高，MYD88（602170）和IRF7（605047）的胞浆表达较高，CCR7（600242）的表面表达较高，表明浆细胞样DC向淋巴结迁移。免疫组织化学分析显示，HIV 阳性患者的淋巴扁桃体组织富含 T 细胞的区域有高 IFNA 表达。RT-PCR分析显示，与非进展性疾病患者和HIV阴性对照相比，进展性HIV疾病患者的淋巴扁桃体组织中TRAIL和FASL及其受体的表达显着升高，并且TRAIL表达与血浆病毒载量。Herbeuval et al.（2006）得出结论，TRAIL 和 FASL 凋亡途径在更晚期的 HIV 疾病中被激活。
Weckmann等人（2007）发现，缺乏Trail或用小干扰RNA靶向Trail治疗的过敏原致敏和激发的小鼠不会出现气道高反应性（AHR）。这些小鼠表现出 Ccl20（601960）的产生受损，导致炎症减轻，表达 Ccr6（601835）和 Cd4 的骨髓 DC 和 T 细胞归巢到气道的次数减少。将重组 Trail 递送至初始野生型小鼠体内，在 24 小时内引起 AHR 的发展，并伴有粘液分泌过多以及嗜酸性粒细胞和肥大细胞的流入。与对照组相比，Trail 治疗小鼠分离的支气管周围淋巴结细胞释放的 Il13（147683）和 Il5（147850）增加。用 Trail 治疗的 Il13 -/- 小鼠没有出现 AHR。与对照组相比，哮喘患者痰中的 TRAIL 水平升高，且成人哮喘患者的 TRAIL 水平高于哮喘儿童。与对照组相比，哮喘患者的支气管上皮细胞以 TRAIL 剂量依赖性方式释放更多的 CCL20。Weckmann等人（2007）提出TRAIL促进DC和辅助性T细胞2（Th2）归巢到哮喘个体的气道。
Spencer et al.（2009）对暴露于TRAIL后表达半胱天冬酶激活和线粒体外膜通透报告的姐妹细胞进行成像。他们表明，调节受体介导的细胞凋亡的蛋白质水平或状态的自然差异是人类细胞系中细胞间死亡时间和概率差异的主要原因。蛋白质状态从母亲传给女儿，导致命运的短暂遗传，但蛋白质合成促进快速分化，因此姐妹细胞很快就变得不再像随机选择的细胞对那样相似。Spencer 等人（2009）得出的结论是，他们的结果对于理解化疗后肿瘤细胞的“部分杀死”以及哺乳动物信号转导的总体变化具有重要意义。
张等人（2010）表明，APC基因（611731）的缺陷和随后的β-catenin（116806）激活导致细胞半胱天冬酶-8抑制剂c-FLIP（603599）表达的激活受到抑制c-Myc（190080），所有反式视黄酯乙酸酯（RAc）均孤立上调TRAIL死亡受体并抑制诱饵受体。因此，TRAIL和RAc的组合在体外诱导APC缺陷的癌前细胞凋亡，而不影响正常细胞。此外，Zhang等人（2010）表明，短期、非连续的TRAIL和RAc治疗可特异性诱导肠息肉细胞凋亡，强烈抑制肿瘤生长，并延长“多发性肠肿瘤”（Min）小鼠的生存期。通过他们的方法，Zhang等人（2010）进一步证明TRAIL和RAc在人结肠息肉中诱导显着的细胞死亡，通过靶向APC缺陷细胞的凋亡，为结直肠癌化学预防提供了一种潜在的选择性方法。
▼ 生化特征
晶体结构
APO2L 与其信号受体 DR4 和 DR5 之间形成复合物，通过诱导细胞内死亡结构域的寡聚化来触发细胞凋亡。Hymowitz等（1999）报道了APO2L与DR5胞外域复合物的晶体结构。该结构显示 3 个伸长的受体依偎在同源三聚配体的单体对之间的长缝隙中。该界面分为 2 个不同的斑块，一个靠近复合体底部，靠近受体细胞表面，另一个靠近顶部。两种贴片均含有对高亲和力结合至关重要的残基。与淋巴毒素受体复合物结构的比较（参见 600979）提出了 TNF 受体超家族中配体识别的结合和特异性的一般原理。
▼ 分子遗传学
Yan等（2009）报道了84名中国非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的可溶性TRAIL（sTRAIL）浓度；参见 613282）显着高于对照组。此外，sTRAIL 水平与 NAFLD 患者的甘油三酯浓度呈正相关。TRAIL 基因 3-prime UTR 中 1525G-A 和 1595C-T SNP 纯合的患者患脂肪肝疾病的风险较低。这些SNPs在中国人群中处于完全连锁不平衡状态。
▼ 动物模型
Cretney et al.（2002）通过同源重组产生了健康、可生育的 Trail 缺陷小鼠。功能分析证实了 Trail 在介导天然致命物（NK）对某些肿瘤靶细胞的细胞毒性中的重要性。作者发现 Trail 有助于天然致命物（NK）细胞抑制肾腺癌向肝脏的转移以及乳腺癌细胞向多个组织的转移。Trail -/- 小鼠也比野生型小鼠更容易因较低剂量的甲基胆蒽而早发纤维肉瘤。
Schmaltz等人（2002）通过在临床相关的小鼠骨髓移植模型中比较来自Trail缺陷小鼠和野生型小鼠的供体T细胞，研究了TRAIL在供体T细胞介导的移植物抗肿瘤活性中的潜在作用。Schmaltz et al.（2002）发现同种异体反应性T细胞可以表达Trail，但Trail的缺失对其增殖和细胞因子对同种抗原的反应没有影响。Trail缺陷的T细胞的移植物抗肿瘤活性显着低于表达Trail的T细胞，但在移植物抗宿主病（GVHD；GVHD）方面没有显着差异。见 614395）进行了观察。
Lamhamedi-Cherradi et al.（2003）发现Trail缺陷小鼠的T细胞受体连接后胸腺细胞缺失严重受损。此外，Trail -/- 小鼠对胶原诱导的关节炎和链脲佐菌素诱导的糖尿病过敏。Lamhamedi-Cherradi 等人（2003）得出结论，胸腺阴性选择缺陷与自身免疫性疾病易感性增强之间的联系仍有待确定。
使用两种肝炎实验模型，Zheng等人（2004）发现Trail缺陷小鼠和用阻断Trail受体治疗的小鼠体内肝细胞死亡显着减少。尽管 Trail 及其死亡受体 5 均在肝脏中组成型表达，但仅免疫细胞表达 Trail 就足以恢复 Trail 缺陷小鼠对肝炎的敏感性。作者得出结论，TRAIL 在肝细胞死亡和肝脏炎症中发挥着至关重要的作用。
Zerafa 等人（2005）发现，三分之一的 Trail -/- 小鼠在 850 天的时间内出现自发性恶性肿瘤，其中大部分是淋巴瘤。超过75%的Trail -/-小鼠为p53杂合（TP53; 191170）出现肿瘤。Trail在Her2（ERBB2；164870）可以识别癌基因驱动的乳腺癌。Zerafa et al.（2005）得出结论，TRAIL在控制癌变中具有重要作用，但其在上皮恶性肿瘤中的作用尚不清楚。
Hoffmann等人（2007）检测到细菌性脑膜炎患者脑脊液（CSF）中可溶性TRAIL水平升高。与野生型小鼠相比，Trail -/- 小鼠表现出白细胞流入脑脊液的延迟和对肺炎球菌细胞壁（实验性脑膜炎模型）的反应延长的炎症。Trail -/- 小鼠还表现出较高水平的促炎和抗炎细胞因子、齿状回中大量的凋亡细胞以及脑膜炎期间临床可观察到的功能缺陷。在野生型和 Trail -/- 小鼠中诱导脑膜炎后，施用重组 Trail 导致脑脊液白细胞计数显着减少，海马细胞凋亡减少。Hoffmann et al.（2007）得出结论，TRAIL是粒细胞驱动的炎症调节剂，通过其促凋亡活性限制活化白细胞的寿命。TRAIL 还可以增强粒细胞募集，并可能有可能终止侵袭性感染期间的急性炎症反应。
Brincks et al.（2011）发现，尽管病毒清除率相似，但与野生型小鼠相比，甲型流感病毒（IAV）感染的 Trail -/- 小鼠的发病率和死亡率有所增加。Trail -/- 小鼠还表现出肺部病理学和炎症趋化因子产生的增加。在受感染的 Trail -/- 小鼠肺部观察到 IAV 特异性 CD8 T 细胞数量增加、细胞毒活性高和细胞凋亡减少。Brincks et al.（2011）得出结论，TRAIL 在临床上显着的 IAV 感染过程中调节 IAV 特异性 CD8 T 细胞反应的强度，以减少感染引起的免疫病理学的机会。
Schuster等（2014）发现，在小鼠CMV（MCMV）慢性感染过程中，表达Trail的NK细胞群在小鼠唾液腺中特异性积累，并延迟了病毒的清除。免疫组织化学分析表明，MCMV 感染后，唾液腺 NK 细胞与 Cd4 阳性 T 细胞非常接近并相互作用。缺乏 Trail 的小鼠具有更高数量的 Cd4 阳性 T 细胞，但没有 Cd8 阳性 T 细胞。Trail阳性NK细胞的Nkg2d（KLRK1；611817），Cd4阳性细胞表达Nkg2d配体（例如MICA；600169）。去除了 Cd4 阳性细胞（而非 Cd8 阳性细胞）的 Trail -/- 小鼠，唾液腺中的病毒载量增加。NK细胞的消耗导致病毒负荷降低，但增加了干燥综合征（270150）样自身免疫，其特征是局部淋巴细胞浸润唾液腺。Schuster等人（2014）得出结论，Trail阳性NK细胞限制MCMV的消除和MCMV诱导的自身免疫的发展，是应对病毒感染的重要稳态控制。
