对氧磷酶1; PON1

PON
对氧磷酶、血浆
芳基酯酶
酯酶A; ESA

此条目中代表的其他实体：

PON1 酶活性及其变化
有机磷酸盐中毒，包括
冠状动脉疾病，包括
冠状动脉痉挛 2，包括

HGNC 批准的基因符号：PON1

细胞遗传学定位：7q21.3 基因组坐标（GRCh38）：7:95,297,676-95,324,532（来自 NCBI）

▼ 说明

对氧磷酶（PON）基因家族包括 3 个基因，PON1、PON2（602447）和 PON3（602720），在染色体 7 上相互排列。PON1（EC 3.1.1.2）可水解多种有机磷杀虫剂的有毒氧磷代谢物，包括对硫磷、二嗪磷和毒死蜱，以及沙林和梭曼等神经毒剂。PON1 还可以水解芳香酯，尤其是乙酸的酯。此外，PON1还能水解多种芳香族和脂肪族内酯，还催化γ-和δ-羟基羧酸的逆反应，即内酯化。人类 PON1 在肝脏中合成并分泌到血液中，在血液中它专门与高密度脂蛋白（HDL）相关，可以预防动脉粥样硬化的发展（Draganov et al., 2005）。

▼ 克隆与表达

Hassett et al.（1991）使用兔Pon1作为杂交探针，从人肝脏cDNA文库中分离出全长PON1 cDNA。推导的PON1蛋白含有355个氨基酸，与兔蛋白相似度超过85%。来自纯化的兔和人 PON1 蛋白的 N 端序列表明，除了起始子蛋氨酸之外，PON1 信号序列被保留。兔和人 PON1 cDNA 的表征证实，除 N 端蛋氨酸外，信号序列未经过处理。

Draganov等人（2005）使用SDS-PAGE发现PON1以约39和42 kD的双联体形式出现。然而，使用非变性 PAGE，他们观察到人血清 PON1 和重组 PON1 的表观分子质量分别为 91.9 和 95.6 kD，表明 PON1 形成二聚体。人血清 PON1 的糖苷酶处理表明 PON1 的分泌形式含有复杂的碳水化合物。

Lu et al.（2006）指出，人类PON1、PON2和PON3有3个保守的半胱氨酸。Cys41 和 cys351 预计会形成分子内二硫键，cys283 预计参与抗氧化活性。

▼ 基因结构

Clendenning 等人（1996）对 PON1 基因的 28-kb 重叠群进行了表征，其中包含 300 bp 的 5-prime 序列、整个编码区和 2 kb 的 3-prime 侧翼序列。对氧磷酶蛋白的结构部分由 9 个外显子编码，这些外显子通过使用典型的剪接供体和受体位点形成初级转录本。

Sorenson et al.（1995）表明小鼠的 Pon1 基因包含 9 个外显子，跨度约为 25 至 26 kb。

▼ 测绘

Eiberg and Mohr（1979）给出了关联数据。Mueller 等人（1983）没有发现与 19 个标记中的任何一个存在连锁。Eiberg等人（1985）证明囊性纤维化（219700）和PON在第7号染色体上有联系（雄性最大lod 3.70，theta = 0.07，雌性0.00）——这是1989年克隆CF基因的第一步Tsui等人（1985）通过发现PON与DNA标记的连接证实了PON-CF连接，该DNA标记也与CF连接。Schmiegelow等人（1986）发现PON和CF基因座与lod评分3.46相关，男性重组分数为0.07，女性重组分数为0.13。Humbert等（1993）通过原位杂交证明PON基因定位于染色体7q21-q22。Mochizuki等（1998）指出PON1、PON2和PON3基因在染色体7q21.3上物理连锁。

Sorenson et al.（1995）通过种间回交分析将小鼠Pon1基因定位到染色体6的近端。Li et al.（1997）同样将该基因定位到小鼠染色体6。

▼ 基因功能

Simpson（1971）发现176个个体的血清芳基酯酶活性呈单峰分布。酶活性在性别之间没有差异，但活性水平随着年龄的增长而逐渐增加。根据对双胞胎的研究，芳基酯酶活性的遗传力估计为 74%。来自亲本对的数据表明，除了遗传和年龄因素外，未知的非遗传因素也极大地影响了酶活性。

Eckerson等人（1983）得出结论，以苯乙酸为底物测量的芳基酯酶活性和对氧磷酶活性是由同一基因决定的。他们将对氧磷酶/芳基酯酶命名为酯酶 A（有关酯酶的鉴定和分类的信息，请参阅历史）。Furlong等人（1991）也证明芳基酯酶和对氧磷酶活性均由单一酶表达。

Furlong等人（1988）研究了PON1对杀虫剂代谢物毒死蜱的水解作用。

对氧磷酶在解毒和中间代谢中的生理作用尚不确定（La Du，1988）。然而，动物研究，包括检查 PON 的定量充足性和针对对氧磷毒性的防护、LD50 值与 PON 水平的相关性，以及静脉注射 PON 提供针对对氧磷毒性的防护的证明，表明血清 PON 对有机磷中毒具有保护作用（由亨伯特等人，1993）。

Navab等人（1997）在一系列动物实验中证明，在脂肪纹易感小鼠、喂食致动脉粥样饮食的Apoj（185430）小鼠、喂食饲料的Apoe基因敲除小鼠、以及LDL受体中，Apoj（185430）与Pon的比例增加。（LDLR；606945）敲除小鼠摄入富含胆固醇的饮食，以及注射轻度氧化的低密度脂蛋白饮食的脂肪纹易感小鼠。人体研究表明，14 名血脂正常的冠状动脉疾病患者的 APOJ/PON 比值显着高于对照组，而胆固醇/HDL 比值与对照组没有显着差异。

Draganov et al.（2005）发现重组PON1与高甘露糖型糖的糖基化并没有改变其酶活性，但可能影响蛋白质稳定性。他们发现 PON1、PON2 和 PON3，无论是在昆虫细胞还是 HEK293 细胞中表达，都会代谢氧化形式的花生四烯酸和二十二碳六烯酸。除此之外，PON 还表现出独特的基质特性。PON1，但不是其他 PON，特别是水解的有机磷酸酯。PON1转染的HEK293细胞的总芳基酯酶和内酯酶活性的约60%被分泌到培养基中。Draganov et al.（2005）发现，重组PONs在体外不能保护人LDL免受Cu（2+）诱导的氧化作用，并且与任何PONs共纯化都没有抗氧化活性。他们表示，他们之前已经用人血清 PON1 共纯化了抗氧化活性，但这归因于低分子量污染物和制剂中的去污剂。

▼ 分子遗传学

PON1 酶活性的变化

Geldmacher-von Mallinck等（1973）首先发现了对氧磷酶活性的多态性。

Playfer 等人（1976）发现英国人和印度人血浆对氧磷酶活性的双峰性，定义了低活性和高活性表型。对 40 个英国家庭的研究证实了这种基因多态性。定义了由 1 个常染色体位点的 2 个等位基因控制的两种表型。印度人群中低活性表型的频率低于英国人群。马来人、华人和非洲人未能表现出明显的双峰性。这些群体中可能存在多个等位基因，并导致连续分布。

Mueller 等人（1983）描述了一项基于 EDTA 对具有高活性等位基因的人的血浆对氧磷酶的差异抑制的测试。通过该测试，人群研究表明了活动水平的三态性。531 名欧洲裔西雅图献血者的低活性等位基因的基因频率为 0.72。家族研究与编码低活性水平和高活性水平产物的 2 个等位基因的共显性常染色体遗传一致。

Eckerson等人（1983）可以根据对氧磷酶与芳基酯酶活性的比率清楚地区分杂合子和纯合子表型。

Ortigoza-Ferado 等人（1984）得出结论，白蛋白具有对氧磷酶活性，并提出多态性对氧磷酶活性的最佳测定应基于非白蛋白部分的活性。

Nielsen 等人（1986）重新检查了广泛的家族数据，并重申对氧磷酶活性高低的分离很大程度上或完全是由于 1 位点系统造成的。

Humbert et al.（1993）发现PON1第192位的精氨酸指定高活性血浆对氧磷酶，而该位置的谷氨酰胺指定低活性变体（Q192R；168820.0001）。这种多态性也称为 gln191 至 arg。Adkins et al.（1993）证明，191位氨基酸的谷氨酰胺或精氨酸分别决定了PON1的A和B同种酶。

在对 376 名白人个体的研究中，Brophy 等人（2001）确定了 3 个调节区多态性的基因型，并检查了它们对血浆 PON1 水平的影响，如苯乙酸水解率所示。-108C-T多态性（168820.0003）对PON1活性水平有显着影响，而-162位多态性影响较小。-909位点的多态性与其他位点连锁不平衡，似乎对体内PON1活性水平几乎没有或没有孤立影响。Brophy et al.（2001）提出的证据表明，L55M（168820.0002）多态性对降低对氧磷酶活性的影响主要不是由于氨基酸变化本身，而是由于与-108C-T调节区多态性的连锁不平衡。L55M 多态性似乎略微解释了 PON1 活性差异的 15.3%，但在对 -108C-T 和 Q192R 多态性的影响进行调整后，这一比例下降至 5%。-108C-T 多态性占观察到的 PON1 表达水平变异的 22.8%，远大于其他 PON1 多态性造成的变异。

Bouman等人（2011）利用经过验证的代谢酶微粒体表达系统，确定PON1是抗血小板药物氯吡格雷生物激活的关键酶，常见的Q192R多态性决定活性代谢物形成的速率。对接受支架植入并接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的分析显示，Q192 纯合子比 RR192 或 QR192 基因型患者更容易发生支架血栓（优势比，3.6；p = 0.0003）。

有机磷中毒的易感性

PON1 水解二嗪酮（二嗪酮的活性代谢物），二嗪酮是一种用于绵羊药浴的有机磷酸酯。Cherry 等人（2002）研究了 175 名健康状况不佳的农民（他们将其归咎于羊浸染病）和 234 名其他农民（由患病农民提名，尽管也曾浸染过羊羊，但被认为健康状况良好）的 PON1 多态性。他们计算了 Q192R（168820.0001）和 L55M（168820.0002）多态性的比值比，以及以二嗪磷酮为底物的 PON1 活性的比值比。与参考对象相比，病例更有可能在位置 192 处具有至少 1 个 R 等位基因（优势比 1.93），在位置 55 处具有两个 LL 型等位基因（优势比 1.70），并且重氮磷酶活性低于正常中位数（优势比 1.77）。结果支持了这样的假设：据报道，有机磷酸酯会导致给绵羊洗澡的人健康状况不佳。

冠状动脉疾病的易感性

Serrato和Marian（1995），他们提到了gln192-to-arg（Q192R；168820.0001）多态性如A/G多态性或A/B多态性，证明与冠状动脉疾病有关。A和G等位基因分别编码谷氨酰胺（A基因型）和精氨酸（B基因型）。具有 A 基因型的个体比具有 B 基因型的个体具有较低的酶活性。Serrato 和 Marian（1995）确定了 223 名经血管造影记录的冠状动脉疾病患者和 247 名普通人群的基因型。两组基因型分布均处于Hardy-Weinberg平衡状态。基因型 A 和 B 分别存在于 49% 和 11% 的对照个体以及 30% 和 18% 的冠状动脉疾病患者中（p = 0.0003）。A等位基因的频率在对照组中为0.69，在患者中为0.56（p = 0.0001）。与相应亚组相比，再狭窄、心肌梗塞或任何常规冠心病危险因素患者亚组中 PON 基因型的分布没有差异。

PON1基因L55M和Q192R多态性以及ser311-to-cys（S311C；602447.0001）PON2 基因的多态性与一些欧洲或欧洲裔人群的冠状动脉疾病风险相关。Chen 等人（2003）检查了这 3 个标记物与冠状动脉疾病严重程度之间的关联，根据 711 名女性患病冠状动脉血管的数量确定。在白人或黑人女性中，PON 多态性与狭窄严重程度之间没有发现显着关联。然而，在白人女性中，当根据病变血管数量对数据进行分层时，3支血管病变组中PON密码子192 arg/arg基因型的频率显着高于其他组（1支血管病变组）和2支血管疾病）相结合。类似地，三支血管疾病组中 PON2 密码子 311 cys/cys 基因型的频率显着高于其他组的总和。对于 PON1 密码子 192 arg/arg，发生 3 支血管疾病的调整后优势比为 2.80，对于 PON2 密码子 311 cys/cys，调整后优势比为 3.68。数据表明，就患病血管的数量而言，冠状动脉疾病的严重程度可能受到染色体 7 上 PON 基因簇的常见遗传变异的影响。

Garin等人（1997）鉴定出PON1（168820.0002）的leu54等位基因纯合性与高对氧磷酶活性相关，是心血管疾病的孤立危险因素。产生 leu54 和 arg191 的多态性之间存在明显的连锁不平衡。Garin等人（1997）指出，他们的研究强调了心血管疾病的易感性与高活性对氧磷酶等位基因相关的事实。连锁不平衡可以解释 leu54 和 arg191 多态性与心血管疾病之间的关联。

冠状动脉痉挛的易感性

Ito 等人（2002）发现，在 214 名日本冠状动脉痉挛患者队列中，PON1 192R 等位基因的发生率显着高于 212 名对照组。他们推测，PON1 arg192 等位基因的高频率可能与日本人冠状动脉痉挛的患病率高于白种人有关。

糖尿病微血管并发症的易感性 5

Kao等（1998）发现PON1基因L55M多态性（168820.0002）与糖尿病视网膜病变（MVCD5）之间存在关联；603933）1型糖尿病患者（222100）。

Kao等（2002）证实了L55M与糖尿病视网膜病变之间的关联，发现leu/leu基因型的视网膜病变易感性增加（优势比3.34；p小于0.0001）。

其他协会

Ikeda等（2001）发现日本渗出性年龄相关性黄斑变性（ARMD；ARMD）患者PON1基因Q192R和L55M（168820.0002）多态性分布存在显着差异。参见 153800）以及年龄和性别匹配的对照。与对照组相比，ARMD 患者中 192 位 BB 基因型和 55 位 LL 基因型出现频率更高（分别为 p = 0.0127 和 p = 0.0090）。患者的平均氧化LDL水平显着高于对照组（p小于0.01）。Ikeda et al.（2001）认为PON1基因多态性可能代表ARMD的遗传危险因素，血浆氧化LDL增加可能参与ARMD的发病机制。

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

▼ 基因型/表型相关性

Davies et al.（1996）分析了对氧磷酶对有毒氧磷形式的催化活性，这些有毒氧磷形式是由有机磷杀虫剂对硫磷、毒死蜱和二嗪农在P450系统中的生物活性产生的。他们还分析了 PON1 对神经毒剂梭曼和沙林的水解活性。Davies 等人（1996）报道了一种简单的酶分析，可以清楚地解析 PON1 基因型和表型。重氮磷水解与对氧磷水解的图清楚地解析了所有 3 个基因型（Q192Q192、Q191R192、R192R192；参见168820.0001），同时提供有关个体酶活性水平的重要信息。他们观察到 PON1 多态性对重氮磷水解作用相对于对氧磷水解作用的逆转。RR纯合子（对氧磷酶活性高）的重氮磷酶活性低于QQ纯合子（对氧磷酶活性低）。他们报告说，神经毒气索曼和沙林（沙林是 1995 年 3 月在东京地铁释放的神经毒气）的效果也相反。R192 纯合子的沙林水解平均值仅为每升 38 U，而 Q192 纯合子的沙林水解平均值为每升 355 U。Davies 等人（1996）观察到 R192 等位基因的频率（0.41）在西班牙裔人群中有所增加，而北欧裔人群中 R192 等位基因的频率为 0.31。这些频率导致约 16% 的西班牙裔个体具有 R192 PON1 同种型纯合性，而北欧裔个体的这一比例为 9%。他们指出，新生儿的 PON1 活性非常低，因此他们预测新生儿对有机磷化合物的敏感度明显高于成人。作者引用的研究表明，注射 PON1 可以防止啮齿类动物遭受有机磷中毒（Li et al., 1995）。

Phuntuwate et al.（2005）研究了4个PON1多态性对对氧磷、乙酸苯酯和重氮磷的活性。他们发现L55M、Q192R和-909G-C多态性显着且不同地影响血清PON1对底物的活性，而-108C-T多态性对血清PON1对任何底物的活性没有显着影响。Phuntuwate et al.（2005）提出，PON1 多态性的生理相关性是它们与底物依赖性的血清 PON1 活性的显着差异相关。

Mackness et al.（1998）研究了PON1中2种常见的多态性对HDL保护LDL免受氧化修饰的能力的影响。无论 PON1 同种酶的组合如何，HDL 都能保护 LDL 免受氧化修饰。然而，来自 QQ/MM 纯合子的 HDL 在保护 LDL 方面最有效，而来自 RR/LL 纯合子的 HDL 效果最差。因此，HDL和LDL与Cu（2+）共孵育6小时后，PON1-QQ HDL保留了其原始保护LDL免受氧化修饰能力的57 +/- 6.3%，而PON1-QR HDL保留较少，为25.1 +/ - 4.5%，PON1-RR HDL 仅保留 0.75 +/- 0.40%。在类似的实验中，LL 和 LM 基因型的 HDL 分别保留了 21.8 +/- 7.5% 和 29.5 +/- 6.6% 的保护能力，而 PON1-MM HDL 则保持了 49.5 +/- 5.3%。PON1 多态性可能影响 HDL 阻止动脉粥样硬化发展和预防炎症的能力。

▼ 进化

Meyer 等人（2018）使用系统发育方法来识别孤立海洋哺乳动物谱系的趋同功能损失。他们确定 PON1 在所有海洋谱系中都会产生损伤，而在所有陆地哺乳动物中都保持完整。这些病变与海洋物种血浆中 PON1 酶活性丧失相一致。这种收敛性损失可能是由于海洋祖先的脂质代谢和/或血流氧化环境的平行变化影响了 PON1 在脂肪酸氧化中的作用。PON1 的损失还消除了海洋哺乳动物对特定人造有机磷化合物神经毒性的主要防御能力，这意味着现代环境中存在潜在风险。

▼ 动物模型

为了研究PON1在体内的作用，Shih等人（1998）通过基因打靶方法创造了Pon1敲除小鼠。与野生型同窝小鼠相比，Pon1缺陷小鼠对毒死蜱的活性形式毒死蜱oxon的毒性作用极其敏感，并且对毒死蜱本身更敏感。在共培养的动脉壁细胞模型中，从 Pon1 缺陷小鼠中分离出的 HDL 无法阻止 LDL 氧化，并且从 Pon1 敲除小鼠中分离出的 HDL 和 LDL 比来自野生型同窝小鼠的脂蛋白更容易被共培养细胞氧化。当喂食高脂肪、高胆固醇饮食时，Pon1缺失小鼠比其野生型同窝小鼠更容易患动脉粥样硬化。

Watson等人（2001）在兔血清中发现了一个与人Q192R功能特征相似的对氧磷酶多态性。他们建议兔子可以作为研究人类 PON1 多态性在疾病发展中影响的模型。

▼ 历史

酯酶的鉴定和分类

Tashian（1965）利用偶氮染料偶联技术和电泳，在人红细胞中定义了几种不同的酯酶。三个主要组是 A、B 和 C 酯酶，其电泳特性、底物特异性和抑制特性各不相同。Tashian and Shaw（1962）和Tashian（1965）报道了酯酶A的变体。

Coates等人（1975）利用淀粉凝胶电泳鉴定了每个人体组织中的多种酯酶同工酶，并从电泳迁移率、组织分布、子宫内发育变化、底物特异性、抑制特性和分子量等方面对同工酶进行了表征。根据这些标准，除了胆碱酯酶和碳酸酐酶产生的酯酶同工酶之外，还鉴定了13组酯酶同工酶。数据表明，这 13 组同工酶至少由 9 个不同的基因决定。乙酰酯酶优先以乙酸酯为底物，分为9组同工酶，分别命名为ESA1至ESA7、ESC（133270）和ESD（133280）。Coates等人（1975）将丁酸酯酶（其更喜欢丁酸酯作为底物）分为4组同工酶，命名为ESB1至ESB4。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 PON1 酶活性，变化

冠状动脉疾病，包括

冠状动脉痉挛 2，包括在内

PON1、GLN192ARG

Humbert et al.（1993）发现PON1第192位的精氨酸指定高活性血浆对氧磷酶，而该位置的谷氨酰胺指定低活性变体。他们表明，等位基因特异性探针或扩增 DNA 的限制性内切酶分析可用于个体的基因分型。该多态性也称为 GLN191ARG。Adkins et al.（1993）也证明191位氨基酸的谷氨酰胺或精氨酸分别决定了PON1的A和B同种酶。

Serrato和Marian（1995）将gln192-to-arg（Q192R）多态性称为A/G多态性或A/B多态性，证明了其与冠状动脉疾病的关系。A和G等位基因分别编码谷氨酰胺（A基因型）和精氨酸（B基因型）。具有 A 基因型的个体比具有 B 基因型的个体具有较低的酶活性。Serrato 和 Marian（1995）确定了 223 名经血管造影记录的冠状动脉疾病患者和 247 名普通人群的基因型。两组基因型分布均处于Hardy-Weinberg平衡状态。基因型 A 和 B 分别存在于 49% 和 11% 的对照个体以及 30% 和 18% 的冠状动脉疾病患者中（p = 0.0003）。A等位基因的频率在对照组中为0.69，在患者中为0.56（p = 0.0001）。与相应亚组相比，再狭窄、心肌梗塞或任何常规冠心病危险因素患者亚组中 PON 基因型的分布没有差异。

Antikainen et al.（1996）将这种多态性称为gln191 to arg（Q191R）。在芬兰人中，他们无法证实与冠状动脉疾病风险的关联。在 380 名明确的 CAD 患者和 169 名对照者中发现的最常见基因型是 AA（gln/gln）。A 等位基因的频率在患者和对照中均为 0.74。两组的基因型分布没有差异，与之前报道的其他高加索人群的基因型分布相似。

Odawara等（1997）进行了arg192多态性与日本非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；冠心病）的关联研究。125853）科目。他们对 164 名 NIDDM 患者进行了基因分型（42 名患有 CHD，122 名没有 CHD）。两组之间其他已知的冠心病危险因素相匹配。在 42 名患有 CHD 的 NIDDM 患者中，有 41 名检测到 AB + BB 亚型。合并CHD的NIDDM患者中B等位基因携带者（AB+BB）的比例显着高于非CHD患者（卡方=7.68，p=0.003）。多元逻辑回归分析显示优势比增加（8.8；B等位基因携带者的比值比（CI，1.1-69），而其他危险因素的比值比保持在1.0至1.9之间。作者得出结论，携带 gln192 至 arg 多态性 B 等位基因的日本 NIDDM 患者患 CHD 的风险增加，孤立于其他已知的 CHD 危险因素。

对氧磷酶的 arg192 同工型比 gln192 同工型更快地水解对氧磷。然而，对于有毒神经毒剂（例如沙林）的水解，arg192 亚型表现出比其他亚型更低的活性。Yamasaki et al.（1997）发现arg192等位基因在日本人中更常见（等位基因频率，0.66）比其他种族的人（范围，0.24至0.31）更常见。在日本，41.4% 的受试者为 arg192 等位基因纯合子，这表明沙林的水解活性非常低。因此，对沙林等有毒神经毒剂的脆弱性似乎存在种族差异。arg192 等位基因在日本人口中占主导地位，这可能加剧了 1995 年 3 月东京地铁的悲剧。

Heinecke和Lusis（1998）回顾了以往关于CHD中PON1 Q192R多态性的研究结果，提出了这些PON多态性是否支持动脉粥样硬化氧化损伤假说的问题。

Paolisso et al.（2001）研究了在急性高甘油三酯血症作为促氧化因子存在的情况下，PON1 多态性与健康成年受试者的肱动脉反应性之间的关系。在 101 名健康受试者中，在输注英脱利匹特之前和之后测量了对血流引起的血管舒张的反应。在同一受试者中，对 A/B PON1 多态性进行了基因分型。AA基因型的频率为0.545，AB基因型的频率为0.356，BB基因型的频率为0.099。在基线时，所有基因型组的肱动脉直径和流量都有类似的增加。输注脂肪乳后，具有 BB 基因型的受试者的肱动脉直径变化与基线值相比显着下降，但流量变化没有显着下降。在分布于 3 个 PON1 基因型的 55 名受试者亚组中，通过颊含硝酸甘油重复施用相同的研究方案来研究内皮依赖性血管舒张。同样，具有 BB 基因型的受试者的血管舒张情况更差。作者得出结论，与其他 PON1 基因型受试者相比，短暂性高甘油三酯血症更能降低 PON1 BB 基因型受试者的血管反应性。

Ito 等人（2002）发现，在 214 名日本冠状动脉痉挛患者队列中，PON1 192R 等位基因的发生率显着高于 212 名对照组。他们推测，PON1 arg192 等位基因的高频率可能与日本人冠状动脉痉挛的患病率高于白种人有关。他们还指出，吸烟会降低冠状动脉疾病患者的血清 PON1 活性，而且吸烟在日本人中非常普遍。

PON1 水解二嗪酮（二嗪酮的活性代谢物），二嗪酮是一种用于绵羊药浴的有机磷酸酯。Cherry 等人（2002）研究了 175 名健康状况不佳的农民（他们将其归咎于羊浸染病）和 234 名其他农民（由患病农民提名，尽管也曾浸染过羊羊，但被认为健康状况良好）的 PON1 多态性。他们计算了 Q192R 和 L55M（168820.0002）多态性的比值比，以及以二嗪磷酮为底物的 PON1 活性的比值比。与参考对象相比，病例更有可能在位置 192 处具有至少 1 个 R 等位基因（优势比 1.93），在位置 55 处具有两个 LL 型等位基因（优势比 1.70），并且重氮磷酶活性低于正常中位数（优势比 1.77）。结果支持了这样的假设：据报道，有机磷酸酯会导致给绵羊洗澡的人健康状况不佳。

Bonafe等人（2002）检查了308名意大利无亲缘关系的百岁老人和579名20至65岁的意大利人的Q192R多态性。百岁老人R192等位基因携带率显着高于年轻人（0.539 vs 0.447，p = 0.011）。PON1 L55M多态性（168820.0002）在百岁老人和年轻人之间没有观察到显着差异。作者提出，R192 等位基因降低了携带者的死亡率，但 PON1 变异对总体死亡率的影响相当轻微。研究结果表明，PON1是影响个体适应能力的基因之一，因此也是影响衰老速度和质量的基因之一（152430）。

Christiansen等人（2004）在一项针对1,932名丹麦个体的生存纵向研究中发现，与Q192纯合子相比，R192等位基因纯合子的女性生存率较差（风险比，1.38；p = 0.04）。541 名丹麦个体的孤立样本证实了 R192 纯合女性的研究结果，风险比为 1.38（p = 0.09）。合并 2 个样本并没有改变风险估计，但增加了统计显着性（p = 0.008）。使用关于缺血性心脏病的自我报告数据，作者发现女性中 R192 纯合性的不显着趋势是一个危险因素。Christiansen等人（2004）得出结论，PON1 R192纯合性与女性后半生死亡率增加有关，这种死亡率增加可能与CHD严重程度和CHD后生存有关，而不是与CHD发展的易感性有关。

Bouman等人（2011）利用经过验证的代谢酶微粒体表达系统，确定PON1是抗血小板药物氯吡格雷生物激活的关键酶，常见的Q192R多态性决定活性代谢物形成的速率。一项针对接受支架植入并接受氯吡格雷治疗的冠心病患者的病例队列研究显示，Q192 纯合子比 RR192 或 QR192 基因型患者更容易发生支架血栓（比值比，3.6；p = 0.0003）。此外，PON1 QQ192 纯合子表现出比 RR192 纯合子更高的 PON1 血浆活性、较低的活性代谢物血浆浓度和较低的血小板抑制的风险。

.0002 PON1 酶活性，变化

冠状动脉疾病，包括

糖尿病的微血管并发症，包括 5 种疾病的易感性

PON1、LEU55MET

该多态性最初被命名为MET54LEU（M54L；Garin et al., 1997）也被命名为MET55LEU（M55L; 例如，Kao et al.（1998，2002））。这里将其称为 LEU55MET（L55M），因为 Brophy 等人（2001）指出亮氨酸是第 55 位（或 54 位，取决于编号系统）最常见的氨基酸。

Garin 等人（1997）在 408 名患有或不患有血管疾病的糖尿病患者中研究了这种多态性。由met54-to-leu多态性定义的基因型之间对氧磷酶的血浆浓度和活性存在高度显着差异。另一方面，arg191变体（168820.0001）对对氧磷酶浓度影响不大。leu54 等位基因的纯合性是心血管疾病的孤立危险因素。产生 leu54 和 arg191 的突变之间存在明显的连锁不平衡。Garin等人（1997）指出，他们的研究强调了心血管疾病的易感性与高活性对氧磷酶等位基因相关的事实。M54L 多态性似乎对对氧磷酶功能至关重要，因为它与调节浓度相关。连锁不平衡可以解释 leu54 和 arg191 多态性与 CVD 之间的关联。

Brophy等人（2001）提出证据表明L55M活性降低的影响主要不是由于氨基酸变化本身，而是与-108调节区多态性（168820.0003）的连锁不平衡所致。-108C/T 多态性占观察到的 PON1 表达水平变异的 22.8%，远大于其他 PON1 多态性造成的变异。

Deakin et al.（2002）分析了来自早发冠心病（CHD）家族的年轻健康非糖尿病男性和匹配对照的葡萄糖代谢作为PON1多态性的函数。L55M PON1 多态性与口服葡萄糖耐量试验的葡萄糖反应孤立相关。与LM和MM基因型相比，LL纯合子的葡萄糖处理能力显着受损（p = 0.0007）。对于来自高 CHD 风险家庭的受试者尤其明显，并将其与匹配对照区分开来（p = 0.049）。LL携带者的血糖曲线下面积（p = 0.0036）和达到血糖峰值的时间（p = 0.026）显着较高，而胰岛素反应较慢（p = 0.013）。结果表明PON1基因多态性与糖代谢之间存在关联。作者还得出结论，L55M-葡萄糖相互作用可以区分高冠心病风险家族的后代，这表明它可能与血管疾病和其他糖尿病并发症特别相关。

Barbieri等人（2002）通过稳态模型评估，研究了213名健康受试者中M54L多态性与胰岛素抵抗（IR）程度的关系。LL基因型的频率为0.366，LM基因型的频率为0.469，MM基因型的频率为0.164。比较3个基因型组，LL基因型的IR程度较重。携带 LL 基因型的受试者比携带 M 等位基因的受试者更容易出现 IR 综合征，因为他们超重，甘油三酯和血压水平最高，血浆高密度脂蛋白胆固醇水平最低。在多变量逐步回归分析中，LL 基因型是 IR 的重要预测因子，与年龄、性别、体重指数、空腹血浆甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇无关。作者得出结论，LL PON 基因型的存在与更严重的 IR 程度相关。因此，IR 可能是 M54L 多态性与心血管风险增加之间可能缺失的联系。

Kao et al.（1998）研究了这些PON1多态性在IDDM糖尿病视网膜病变发病机制中的潜在意义（MVCD5；612633）。他们分析了 80 名糖尿病视网膜病变患者和 119 名对照者的样本。视网膜病变组的leu54（L）多态性等位基因频率显着高于无视网膜病变组（73% vs 57%，p小于0.001）。Kao等（1998）得出结论，L/L基因型与糖尿病视网膜病变的发生密切相关（p小于0.001），但与arg192多态性没有发现类似的相关性。

Kao等（2002）分析了372名1型糖尿病青少年（222100）的M54L PON1多态性，证实leu/leu基因型的糖尿病视网膜病变易感性增加（优势比，3.4；p 小于 0.0001），与年龄、病程和胆固醇无关。

.0003 PON1 酶活性，变化

PON1，-108C-T

Brophy et al.（2001）得出结论，PON1基因5-prime调控区的-108C/T多态性占观察到的PON1表达水平变异的22.8%，远大于其他PON1多态性造成的变异。