常染色体显性智力发育障碍 1; MRD1
MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 1
智力低下，常染色体显性遗传 1
此条目中代表的其他实体：
染色体 2q23.1 缺失综合征，包括
染色体 2q23.1 重复综合征，包括
常染色体显性智力发育障碍-1（MRD1）可能是由染色体 2q23.1 上的 MBD5 基因（611472）杂合突变或破坏引起的。
▼ 临床特征
染色体2q23.1缺失综合征
Wagenstaller et al.（2007）描述了一个患有严重智力低下的男孩，他的第一和第二脚趾之间还有一个凉鞋间隙，但没有面部畸形特征。他表现出运动发育迟缓，并在 8 个月大时出现热性惊厥，并在 16 个月大时开始出现不发烧的惊厥。男孩的活动能力低下，社交互动也受到限制。
Jaillard et al.（2009）报道了两个无血缘关系的10岁男孩，均为非近亲法国父母所生，患有2q23.1微缺失。两个男孩均患有严重的精神运动迟缓和语言障碍、小头畸形、癫痫发作和共济失调。
Van Bon等（2010）报道了11例无血缘关系的2q23.1缺失患者，其中9例为首次报道。其中一名患者的同胞也有类似的症状。所有人都患有智力障碍，言语明显迟缓。其他异常包括身材矮小、癫痫发作、小头畸形、前额宽阔、下唇外翻等粗糙面容。大多数病例表现为刻板的重复行为、睡眠模式紊乱和广泛的共济失调步态。不太常见的特征包括食欲过盛、手短和第五指趾短。这些特征导致了最初的临床印象：Angelman综合征（105830）、Rett综合征（RTT；312750），或史密斯-马吉尼斯综合症（SMS；182290）在几位患者中。
Williams等（2010）报告了另外2例无关的染色体2q23.1缺失综合征患者。患者有严重的发育和认知迟缓、言语能力差、婴儿肌张力低下、癫痫、小头畸形、轻度颅面畸形（如宽嘴和上唇凹陷）、行为障碍和身材矮小。
Talkowski等（2011）在大型国际多中心合作中确定了65例MBD5基因杂合缺失（63例）或易位（2例）患者。对48个表型特征的分析表明，2q23.1缺失综合征的大多数特征（81.2%）在MBD5特异性改变和较大缺失之间是一致的。所有患者均存在发育迟缓、运动迟缓、癫痫、语言障碍和各种行为问题，包括注意力短、自残行为、攻击性和自闭症样特征。常见的颅面部异常包括眉毛浓密或拱形、上唇薄、牙齿间隔宽、下巴小。眼睛异常包括内斜视、近视、散光、远视和视力差，鼻部异常包括老年人突出的大鼻子和年轻人的小球鼻。
Mullegama et al.（2015）回顾了74例MBD5特异性缺失或2q23.1缺失的病例，以病例报告或系列文章的形式发表。100% 的被评估者存在发育迟缓和运动迟缓，85% 的人出现癫痫发作，94% 的人出现严重的语言障碍。超过 85% 的受访者存在婴儿肌张力低下和喂养困难的情况，而 98% 的受访者报告有类似自闭症的行为问题。100% 的人存在注意力困难，79% 的人存在睡眠障碍。近 70% 的人身材矮小；颅面部异常包括 61% 的小头畸形、70% 的宽额头、79% 的弓形/浓眉。
染色体 2q23.1 重复综合征
Chung et al.（2012）报道了2例患有发育迟缓、张力减退和自闭症特征的患者，他们的染色体区域2q23.1-q23.2有重复。患者 1 是一名女孩，是健康的非近亲父母足月出生的。父亲有苏格兰血统，母亲有非洲加勒比和英国血统。出生体重为第三百分位，患者因喂养不良和肌张力低下住院两周。外眦和瞳距增加，但内眦距离正常。除肌张力低下外，其余体检均无异常。她在 18 个月大时就能孤立行走，并在 2 岁时说出了她的第一句话。她在 4 岁时被诊断出患有全面性发育迟缓。她8岁时被诊断出患有自闭症，词汇量只有20个。17 岁时，检查显示头围位于 25%，前发际线较低，拱形眉毛伴有侧下垂，鼻尖呈球状。存在攻击性行为。听力和视力正常，没有癫痫发作。患者 2 是一名 8 岁非近亲白人男性，因发育迟缓和自闭症特征而被转诊进行遗传评估。他表现出新生儿喂养不良、肌张力低下，并且在出生第一年出现胃食管反流和反复呕吐。他患有全面性发育迟缓，直到两岁时才能够行走或说话。8岁时，他在幼儿园的阅读和写作水平上进行了表演。8 岁时所有生长参数均高于 98%。他有轻微的面部不对称、右半面部短小、斜视、高弓腭和牙齿拥挤。他的鼻子长而管状，鼻尖突出，双侧无名指有弯曲指。不存在癫痫发作。
常染色体显性遗传性智力发育障碍 1
Carvill等（2013）报道了一名20岁女性，患有严重智力低下和与癫痫性脑病相关的自闭症谱系障碍，其MBD5基因存在新杂合突变（611472.0002）。在婴儿期，她发育迟缓，并在 6 个月大时出现强直阵挛发作。后来她出现失神发作、局灶性认知障碍发作、局灶性癫痫发作以及与多种脑电图异常相关的强直性癫痫发作。该报告扩展了与 MBD5 突变相关的表型。
Le 和 Ha（2021）报道了一名患者，该患者在 1 岁时发育正常，但从第二年开始言语和运动发育迟缓。19个月大时，他出现癫痫发作。神经精神检查显示出自闭症特征和注意力持续时间短。8岁时，他的智力发育受损，体检显示髌骨和三头肌深腱反射减弱、扁平足、双侧耳前皮赘、宽额头和突出的鼻梁。
▼ 遗传
van Bon等人（2010）在11名染色体2q23.1缺失综合征患者中发现，所有有可用亲代样本的患者都存在从头缺失。在 1 个家庭中，2 个受影响的同胞中存在相同的缺失，表明父母的性腺嵌合体。
▼ 细胞遗传学
染色体2q23.1缺失综合征
Jaillard et al.(2009)在2个无血缘关系的10岁男孩中发现2q23.1缺失，发现了一个250 kb的重叠区域，其中包括2个基因：MBD5和EPC2（611000）。
van Bon等人（2010）在对15名染色体2q23.1缺失综合征患者的回顾中发现，缺失大小范围为250 kb至5.5 Mb，包含15个基因。除同胞对外，所有患者都至少删除了 MBD5 和 EPC2 基因，但重叠区域仅包含 MBD5。
Williams等人（2010）报道的两名患者在染色体2q23.1处分别有930-kb和3.51-Mb的缺失。与对照相比，患者淋巴母细胞或淋巴细胞的 RT-PCR 显示 MBD5 和 EPC2 基因的表达减少了约 50%。
Talkowski等（2011）在大型国际多中心合作中确定了65例涉及染色体2q23.1的杂合缺失（63例）或易位（2例）患者。删除的大小范围从 38 kb 到大于 19 Mb。所有病例中最小的重叠区域仅限于1个基因MBD5，65个微缺失和易位中的14个（21.5%）仅位于MBD5，其中包括一些仅限于非编码区且不改变蛋白质序列的缺失。通过 mRNA 表达分析确定，缺失或易位与 MBD5 基因的单倍体不足相关（对照的 22.5% 至 55.4%）。
染色体 2q23.1 重复综合征
Chung等（2012）描述的2例具有发育迟缓、张力减退和自闭症特征的患者携带染色体2q23.1-q23.2的重叠微重复，涉及8个基因，包括MBD5（611472）和EPC2（611000）。患者 1 中的重复估计为 1.64 Mb，由来自位置 chr2:148,691,798-chr2:150,343,042（NCBI37/hg19）的寡核苷酸探针表示。患者2中大约2 Mb的重复最大间隔为chr2：148,186,210-150,188,492，最小间隔为chr2：148,616,673-150,420,742（NCBI37/hg19）。患者 2 中的重复被证明是从头发生的。患者 1 淋巴细胞的实时 qRT-PCR 显示 MBD5 和 EPC2 过度表达。
▼ 分子遗传学
在Wagenstaller等人（2007）描述的患有严重智力低下和癫痫发作的患者中，作者发现MBD5基因（611472.0001）中有一个200-kb的缺失。缺失区域存在于亲代DNA中。他们的作者还在来自智力低下儿童的 415 个 DNA 中发现了 MBD5 的 4 个错义变异，而这些变异在 660 个对照中并不存在。
Talkowski 等人（2011）在 2 个大型队列（分别为 1,786 名和 2,275 名患者）中约 0.18% 的自闭症患者中发现了 MBD5 缺失，而在 7,878 名对照中未发现该位点的缺失。此外，与 2,043 名对照者相比，747 名自闭症谱系障碍患者高度保守的甲基 CpG 结合域中的 gly79-to-glu（G79E）错义变异之间存在显着相关性（比值比为 5.47，p = 0.012） 。结果表明，MBD5 的改变容易增加患自闭症谱系障碍的风险。Talkowski et al.（2011）指出MBD5基因属于参与DNA甲基化和/或染色质重塑的基因家族，如MECP2（300005），该基因在Rett综合征（RTT；RTT）中发生突变或缺失。312750）、智力障碍和自闭症，进一步证明 MBD5 的改变可能会增加这些神经发育障碍的风险。
Carvill等（2013）在一名患有严重智力低下和癫痫性脑病的20岁女性身上发现了MBD5基因（611472.0002）的从头杂合截断突变。
Kleefstra等人（2012）在一名具有Kleefstra综合征某些特征的患者（610253）中检测到MBD5基因（611472.0003）存在移码突变。该患者是 9 名患有综合征性智力低下的患者之一，他们具有 Kleefstra 综合征的核心特征，但在其他方面表现型异质，作者将这种表型称为 Kleefstra 综合征谱（KSS）。
Le和Ha（2021）在一名患有MRD1的8岁越南男孩中鉴定出MBD5基因中的杂合剪接位点突变（611472.0004）。这些突变通过下一代测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。
▼ 基因型/表型相关性
Talkowski et al.（2011）对 14 名染色体 2q23.1 仅限于 MBD5 基因缺失的患者和 51 名该区域较大缺失且涉及其他基因的患者进行表型比较，发现那些缺失较大的患者往往有更多的基因缺失。严重的颅面畸形，包括小头畸形、外耳畸形、宽嘴、张嘴和嘴角下垂。缺失较大的人出现共济失调、食欲过盛、产后生长迟缓、手脚小等症状的频率也较高。这些额外的特征归因于其他删除基因的参与。
▼ 历史
Dekaban 和 Klein（1968）在 2 个多代成员中出现未分化精神发育迟滞的家庭中得出结论，显性遗传（即单一主基因）可能是造成这种情况的原因。
