多趾三指拇指; TPTPS

三趾拇指多趾综合征
TPT-PS综合征

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明拇指三指并指畸形（TPTPS）是由位于 LMBR1 基因（605522）内含子 5 的 SHH（600725）调节元件（ZRS）杂合突变引起的染色体 7q36 上。

▼ 临床特征

Nicolai和Hamel（1988）描述了一个大家族，其中多个成员表现出一系列作为常染色体显性遗传的四肢轴前和轴后异常。在对该家族的另一项研究中，Tsukurov 等人（1994）发现手部畸形通常是双侧的，但通常是不对称的。轴前和轴后多指和并指均存在。在所有受影响的个体中，拇指是三指骨，食指是正常的。一些受影响的人存在足部畸形，但通常不如手部严重。受影响个体肢体畸形的不对称性以及同卵双胞胎之间观察到的差异证明了疾病基因的可变表达。

Balci等人（1999）描述了一个患有三指拇指多指并指综合征的土耳其家庭。该家族的特征性发现是拇指三指骨，第三、第四和第五手指之间的蹼与同一手指远端指骨的骨性连接相关，以及脚的轴前和轴后多并指。一些受影响的家庭成员表现出更严重的表型，所有手指完全并指，手部呈现“杯状”外观。

Kantaputra和Chalidapong（2000）报道了一名患有拇指三指骨多指并指综合征的泰国男子，其女儿患有胫骨半肢畸形-多指并指-拇指三指骨综合征（188740）。作者提出，这些病症实际上是相同的疾病，具有很大的变异性。

Klopocki 等人（2008）描述了一个大的 4 代家族，孤立出常染色体显性表型，包括三指拇指、轴前和/或轴后并指，以及手指 III-V 或 IV/V 的皮肤/骨并指。受影响个体的表型各不相同，后一种特征要么单独出现，要么组合出现。一般来说，脚部受到的影响不如手部严重。没有其他器官异常或畸形特征。

▼ 测绘

在Nicolai和Hamel（1988）最初报道的家族中，Tsukurov等（1994）发现该畸形与位于7q36的含有短串联重复序列（STR）的高度多态性位点D7S550连锁；最大 lod 分数 = 6.85，theta = 0.0。该区域与小鼠染色体 5 的一段同源，其中 2 个非等位基因突变“锤状趾”（Hm）和“半染色体额外脚趾”（Hx）已被定位。

Balci等人（1999）在一个患有拇指三指并指综合征的土耳其家庭中发现了该疾病与7q36的联系。

在一个分离三指拇指多指并指综合征的中国家系中，Wang 等人（2007）在标记 D7S2465 和 D7S2423 之间确定了一个 1.7-cM 的候选区域。

▼ 分子遗传学

在一个常染色体显性遗传性三指骨拇指多指并指综合征的 4 代大家族的 9 名受影响成员中，Klopocki 等人（2008）鉴定了 LMBR1 基因（605522.0009）中包含 ZRS 的 589-kb 重复的杂合性。在 6 名临床上未受影响的家庭成员中未发现重复。

Sun等人（2008）在5个患有三指拇指多指并指综合征（TPT-PS）的汉族家庭中，其中一些还具有IV型并指（186200）的特征，Sun等人（2008）发现了涉及ZRS的杂合重复，范围从131 kb到398 kb（参见例如 605522.0006 和 605522.0010）。使用定量 PCR 检测，作者定义了一个 32,757 bp 的共同重叠片段，其中包含 ZRS 增强子。在所有 5 个家庭中，重复与肢体表型共分离，并且在未受影响的家庭成员或 50 个不相关的汉族对照中未发现。Wang等人（2007）先前研究过其中一个TPT-PS家族，发现其LMBR1基因的内含子5存在点突变（见605522.0006）。Sun et al.（2008）认为点突变可能代表一种罕见的多态性。

Balci等人（1999）最初研究了土耳其三指骨拇指多指并指综合征家族的先证者（最初由Balci等人（1999）研究），Wieczorek等人（2010）使用qPCR技术进行CNV检测，并鉴定出涉及染色体7q36的重复。随后在 8 名受影响的家庭成员中检测到 LMBR1 基因，包括 ZRS 区域，但在未受影响的家庭成员或 35 名土耳其对照组中不存在。276-kb的重复被指定为arr7q36.3（156,061,302x2,156,088,827-156,354,638x3,156,354,579x2）。Wieczorek et al.（2010）指出，由于该基因组区域的复杂性和重复性，他们无法确定重复的确切方向。