信号蛋白 6A; SEMA6A
HGNC 批准基因符号：SEMA6A
细胞遗传学定位：5q23.1 基因组坐标（GRCh38）：5:116,443,555-116,574,823（来自 NCBI）
▼ 说明
跨膜信号蛋白 SEMA6A 在发育中的神经组织中表达，是丘脑皮质投射正常发育所必需的（Leighton et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
Klostermann et al.（2000）在人和小鼠体内鉴定出一种新的跨膜信号蛋白SEMA6A。人类SEMA6A基因编码1,030个氨基酸的蛋白质，计算分子量为112.2 kD。Northern 印迹分析显示，在人类胚胎和成人组织中，两个 5-kb 和 7-kb SEMA6A 转录物的强度相同。在胚胎脑和肾脏中观察到最高表达，而在发育中的肺和肝脏中仅观察到低至中等表达。除了在高度再生的胎盘组织中相当强的表达水平之外，在人类成人组织中仅检测到少量SEMA6A转录本。原位杂交后，小鼠神经胚胎组织在增殖区、间脑、视网膜、背根神经节和三叉神经节中显示出高水平的 Sema6a mRNA 表达。
▼ 基因功能
神经元发育和细胞凋亡关键取决于细胞外信号向细胞内作用的转化，从而导致细胞骨架重排。启用（ENA；609061）/VASP（601703）蛋白在肌动蛋白（见102540）和丝动力学中发挥重要作用，而信号蛋白家族的成员是胚胎和器官发生中的指导信号。Klostermann等人（2000）表明SEMA6A直接连接Ena/VASP和semaphorin蛋白家族，因为SEMA6A蛋白能够选择性结合EVL蛋白（616912）。SEMA6A 通过其 zyxin（602002）样 C 端结构域与 EVL 共定位，该结构域包含修饰的结合基序。Klostermann et al.（2000）得出结论，跨膜信号蛋白，例如SEMA6A，在逆行信号传导中发挥作用。
Leighton et al.（2001）确定了SEMA6A的体内引导功能。SEMA6A 属于一个以胞外信号蛋白结构域、跨膜结构域和长胞质尾为特征的亚家族。此类成员可以在体外排斥交感神经节和背根神经节轴突，这与作为引导信号的传统作用一致。然而，细胞质尾部的长度（包括 SEMA6A 中的 EVL 结合位点和 SEMA6B 中的 Src 结合位点）表明这些信号蛋白也可能充当受体。
Suto et al.（2007）发现小鼠plexin-A2（PLXNA2; 601054）优先定位在锥体细胞树突上，但不在苔藓纤维上。相比之下，plexin-A4（PLXNA4; 604280）局限于苔藓纤维。Sema6a 由 CA3 锥体细胞和分子间隙层中的中间神经元表达和分泌，并与 plexin-A4 一起作为抑制分子介导苔藓纤维排斥。Sema6a 导致苔藓纤维生长锥塌陷，这可以通过 Sema6a 与 plexin-A2 sema 结构域预孵育来抑制。Suto et al.（2007）提出plexin-A2可以隔离Sema6a。他们得出结论，Sema6a、plexin-A2 和 plexin-A4 调节小鼠海马中苔藓纤维的层状投射。
Tawarayama等人（2010）利用基因敲除小鼠的体内分析表明，Sema6a和Sema6b（608873）可以作为苔藓纤维的驱避剂，防止异常投射。Sema6a 和 Sema6b 的排斥活性是相加的，并由 Plxna4 介导。Sema6b 以剂量依赖性方式抑制苔藓纤维进入锥体上区域的神经支配。Plxna2减弱了Sema6a对苔藓纤维的排斥作用并促进了苔藓纤维的生长。
Matsuoka et al.（2011）表明跨膜信号蛋白Sema6A通过其受体PlexA4发出信号来控制小鼠视网膜中的层特异性神经元分层。表达分析表明，Sema6A 和 PlexA4 蛋白在发育中的视网膜中以互补的方式表达：Sema6A 在内丛状层的大多数 ON 亚层中表达，而 PlexA4 在内丛状层的 OFF 亚层中表达。PlexA4或Sema6A无效突变的小鼠在表达酪氨酸羟化酶（TH）的多巴胺能无长突细胞、固有光敏性视网膜神经节细胞（ipRGCs）和内层钙结合蛋白（114050）阳性细胞的定型板层特异性神经突树枝化方面表现出严重缺陷。丛状层。Sema6A 和 PlexA4 在体内通过基因相互作用来调节多巴胺能无长突细胞层流靶向。Matsuoka et al.（2011）得出的结论是，哺乳动物视网膜内丛状层细分的神经元靶向是由神经元突上存在的排斥性跨膜引导信号引导的。
▼ 基因结构
Klostermann et al.（2000）确定SEMA6A基因含有20个外显子，其中包括2个非翻译外显子，覆盖约60 kb的基因组序列。
▼ 生化特征
晶体结构
Janssen et al.（2010）展示了丛蛋白B1（601053）和A2的信号蛋白结合区与信号蛋白胞外域（人PLXNB1-SEMA4D（601866）和鼠PlxnA2-Sema6A）的同源复合物的晶体结构，以及PlxnA2的未配体结构（1-4）和Sema6A（ecto）。这些结构，加上野生型和突变蛋白的生物物理和细胞分析，揭示了信号蛋白二聚体孤立地结合 2 个丛蛋白分子，并且信号传导严重依赖于所得二价 2:2 复合物的亲合力（单体信号蛋白结合丛蛋白，但未能触发）信令）。Janssen等人（2010）的数据支持细胞间信号传导机制，涉及信号蛋白稳定的丛蛋白二聚化，可能随后进行聚类，这与之前的功能数据一致。此外，通过信号蛋白和丛蛋白的氨基末端7叶β-螺旋桨（sema）结构域的保守接触形成的复合物的共享通用结构表明，共同的相互作用模式触发了所有基于信号蛋白-丛蛋白的信号传导，而 sema 结构域内或刀片之间的不同插入决定了结合特异性。
Nogi等人（2010）孤立报道了semaphorin-6A受体结合片段和plexin-A2配体结合片段在信号传导前（结合前）和信号传导（复合物形成后）状态下的晶体结构。在结合之前，Sema6A胞外域处于预期的面对面同二聚体排列，类似于Sema3A（603961）和Sema4D所采用的排列，而PlxnA2处于意想不到的正面同二聚体排列。相比之下，Sema6A-PlxnA2 信号复合物的结构揭示了一种 2:2 异四聚体，其中 2 个 Plxn2A 单体彼此解离，并使用与正面同二聚体相同的界面对接到 Sema6A 同二聚体的顶面上，表明使用突变配体/受体进行的基于细胞的活性测量证实，Sema6A 面对面的二聚体排列具有生理相关性，并且在整个信号传导事件中保持不变。因此，Nogi et al.（2010）得出结论，细胞表面丛蛋白的同二聚体到异二聚体的转变导致其分子轴相对于膜的特定方向，这可能构成了传递配体结合信号的结构机制到细胞质区域，诱导 GAP 结构域重排和激活。
▼ 测绘
Klostermann et al.（2000）将SEMA6A基因定位于人类染色体5q21-q22，已知该基因在某些形式的肺癌中被删除。
▼ 动物模型
Leighton等人（2001）在SEMA6A基因的信号蛋白结构域第473位氨基酸处分离出一个插入，完全消除了野生型Sema6A转录本。纯合突变小鼠具有存活能力和生育能力，并且没有表现出明显的行为或形态表型。尽管大多数神经元束在纯合子中似乎没有变化，但丘脑皮质投射的正常发育需要 Sema6A 功能。丘脑皮质轴突在杂合子中正常投射。引人注目的是，纯合子中的丘脑皮质轴突未能向上穿过内囊，而是向下投射到杏仁核区域。这种缺陷是完全渗透性的，但特定于尾部丘脑皮质轴突；每只动物的吻部投射都显得正常。Sema6A 在丘脑皮质神经元中表达，并且是其轴突正确投射所必需的，这表明引导缺陷是细胞自主的，并且 Sema6A 在这些轴突中作为引导受体发挥作用。然而，当这些轴突生长时，Sema6A 在丘脑和杏仁核中广泛表达，这使得在没有进一步实验的情况下不可能完全区分自主活动和非自主活动。Leighton et al.（2001）提出，Sema6A可能通过旁分泌方式促进丘脑皮质轴突解束而发挥作用，从而使它们能够对其他线索做出反应。那么，错误的路线将成为分散失败的次要因素。
