RHO 鸟嘌呤核苷酸交换因子 1；ARHGEF1
鸟嘌呤核苷酸交换因子，115-KD
p115-RhoGEF
LSC, 小鼠, 同源; LSC
HGNC 批准的基因符号：ARHGEF1
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:41,883,184-41,930,141（来自 NCBI）
▼ 说明
ARHGEF1 基因编码鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）家族的成员，该家族调节 RAS 超家族的活性。ARHGEF1 主要在造血细胞中表达，对 GTPase RhoA（165390）具有特异性，在细胞骨架信号传导中发挥作用。ARHGEF1 参与与含有 G-α 12/13 的异三聚体 G 蛋白相关的 G 蛋白偶联受体的信号传导。在下游，RhoA/ROCK1（601702）通路还起到控制和抑制 PI3K/AKT（参见 AKT1, 164730）信号传导的作用（Bouafia et al., 2019 总结）。
▼ 克隆与表达
Hart 等人（1996）使用 COS 细胞裂解物的亲和纯化来分离与核苷酸耗尽的 RHO 相互作用的 GEF。他们从人胎脑 cDNA 文库中克隆了相应的 cDNA，称为 p115-RhoGEF。该cDNA编码一个913个氨基酸的蛋白质，与DBL（MCF2；MCF2；311030）和LBC（604686）癌蛋白。Northern 和 Western 印迹显示 p115-RhoGEF 普遍表达。
▼ 基因功能
Hart et al.（1996）基于p115-RhoGEF诱导NIH 3T3细胞转化的能力得出结论，p115-RhoGEF能够调节细胞增殖。
Guilluy等人（2010）在血管平滑肌细胞（VSMC）的研究中证明ARHGEF1特异性负责血管紧张素受体1（AGTR1；106165）通过 JAK2（147796）磷酸化 ARHGEF1 中 tyr738 的机制介导 RHOA（165390）激活。Guilluy等人（2010）培育了VSMC中缺乏Arhgef1的小鼠，发现突变小鼠可以免受血管紧张素II（见106150）依赖性高血压的影响，而基线血压或对其他血管活性因子的反应没有改变。Guilluy等（2010）得出结论，通过ARHGEF1控制RHOA信号对于血管紧张素II依赖性高血压的发展至关重要。
▼ 分子遗传学
2 个姐妹，由非亲属父母所生，患有免疫缺陷-62（IMD62; Bouafia et al.（2019）鉴定出ARHGEF1基因中的复合杂合突变：无义突变（601855.0001）和剪接位点突变（601855.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者细胞的分析表明，剪接位点突变引起移码，可能是无义介导的正常转录本的衰变；免疫印迹分析显示 ARHGEF1 蛋白缺失，与功能丧失一致。对患者 B 和 T 淋巴细胞的详细功能研究表明，与对照组相比，即使在刺激后，RhoA 活性也有所降低，聚合 F-肌动蛋白水平也较低。这些异常与 RhoA 下游靶标 Rho 相关激酶 I/II（ROCK1；ROCK1；601702），它刺激肌动蛋白聚合。在体外，患者 T 细胞表现出迁移和运动受损以及后缘增加，这可能是由于死亡粘附力降低所致。与对照组相比，患者的 T 细胞母细胞在抑制 AKT 磷酸化和激活方面的效率也较低。患者细胞中 ARHGEF1 的表达或药物诱导的 RhoA 激活纠正了受损的肌动蛋白聚合和 AKT 调节。研究结果表明，人类淋巴细胞中的 ARHGEF1 活性参与控制肌动蛋白细胞骨架动力学、抑制 PI3K/AKT 信号传导以及将 B 淋巴细胞和骨髓细胞定位和限制在其专用功能环境中。Bouafia et al.（2019）得出的结论是，突变导致 B 细胞和 T 细胞之间的相互作用受损，而这对于正确的抗体反应是必要的。
▼ 动物模型
Rubtsov et al.（2005）培育了 Lsc -/- 小鼠，发现 B 淋巴细胞需要 Lsc 对蛋白质抗原进行抗原特异性、T 细胞依赖性 IgM 反应。Lsc -/- 小鼠的 B 细胞数量出现不同程度的减少，具体取决于解剖位置。Lsc -/- 小鼠中的边缘区 B（MZB）细胞受到选择性影响，使得初始和体内激活的 MZB 细胞向 1-磷酸鞘氨醇（见 603729）迁移的水平增加，但与整联蛋白相比释放效率低下与 Lsc -/- 滤泡 B 细胞和野生型 B 细胞。Rubtsov et al.（2005）得出结论，Lsc 调节 MZB 细胞的迁移和粘附，并且这种调节是这些细胞促进 T 细胞依赖性抗体反应所必需的。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 免疫缺陷62（1个家庭）
ARHGEF1、ARG300TER
2 姐妹患有免疫缺陷-62（IMD62; 618459），Bouafia et al.（2019）鉴定了 ARHGEF1 基因中的复合杂合突变：外显子 12 中的 c.898C-T 转换（c.898C-T, NM_199002.1），导致 arg300 到 ter（ R300X）连接区的取代，以及内含子18（c.1669-1G-T；601855.0002），导致外显子19的跳过、移码和提前终止（Glu557Lysfs34Ter）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，每个突变都遗传自未受影响的父母，证实了分离。dbSNP、外显子组测序项目或 ExAC 数据库中均未发现这两种变体。对患者细胞的免疫印迹分析显示没有检测到 ARHGEF1 蛋白，这与功能丧失一致。
.0002 免疫缺陷62（1个家庭）
ARHGEF1、IVS18AS、GT、-1
讨论 ARHGEF1 基因第 18 号内含子（c.1669-1G-T, NM_199002.1）发生 G-T 颠换，导致第 19 号外显子跳过、移码、提前终止（Glu557Lysfs34Ter），在患有免疫缺陷62（IMD62；IMD62；Bouafia 等人（2019），参见 618459），参见 601855.0001。
