精氨酸-谷氨酸二肽重复序列; RERE
RE重复编码基因
肌萎缩蛋白 1 相关蛋白
肌萎缩蛋白相关蛋白
萎缩蛋白2
HGNC 批准的基因符号：RERE
细胞遗传学定位：1p36.23 基因组坐标（GRCh38）：1:8,352,404-8,817,640（来自 NCBI）
▼ 说明
RERE 基因编码一种核受体共调节因子，可正向调节视黄酸信号传导（Fregeau 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
Yanagisawa等人（2000）分离出RERE基因，该基因与DRPLA基因（607462）中也存在精氨酸-谷氨酸（RE）二肽重复基序，其中CAG/谷氨酰胺重复序列的扩增导致齿状红核-苍白球路易体萎缩（DRPLA） ; 125370）。RERE基因有一个由1,566个氨基酸组成的开放解读码组，其中C端部分与DRPLA具有67%的同源性，而N端部分是独特的。RERE还含有精氨酸-天冬氨酸（RD）二肽重复序列和推定的核定位信号序列，但不含多聚谷氨酰胺束。Northern印迹分析检测到2个RERE转录本：其中一个9 kb，仅在胰腺和睾丸中表达；另一个9 kb，仅在胰腺和睾丸中表达；7 kb 之一，在骨骼肌中表达最强，在其他测试组织（包括大脑）中表达较弱。RERE 蛋白在 SDS-PAGE 中以表观分子量 212 kD 迁移。RERE 融合蛋白主要位于细胞核中。免疫沉淀和体外结合测定表明，DRPLA 和 RERE 蛋白相互结合，其中一个 RE 重复序列促进了这种结合，并且 DRPLA 聚谷氨酰胺链的延伸增强了结合。此外，当RERE过表达时，内源DRPLA蛋白在细胞核中的分布从弥散型变为斑点型，从而与RERE共定位。与纯聚谷氨酰胺相比，更多的 RERE 蛋白被募集到带有延伸聚谷氨酰胺的 DRPLA 蛋白的核聚集体中。作者提出了细胞核中的 DRPLA 蛋白和蛋白质-蛋白质相互作用中 RE 重复的功能。
▼ 基因功能
Vilhais-Neto et al.（2010）表明Rere的突变导致小鼠胚胎中对称体节的形成，类似于缺乏视黄酸的胚胎。此外，Vilhais-Neto et al.（2010）还证明Rere控制视黄酸信号传导，该信号传导是通过与左右信号通路中的Fgf8（600483）相互作用来维持体节对称性所必需的。Rere 与 Nr2f2（107773）、p300（602700）和视黄酸受体形成复合物，该复合物被招募到视黄酸靶点的视黄酸调节元件，例如 Rarb（180220）启动子。此外，Nr2f2 和/或 Rere 的敲低会减少视黄酸信号传导，表明该复合物是促进视黄酸靶标的转录激活所必需的。Nr2f2 在体节前中胚层中的对称表达与视黄酸信号反应的对称性重叠，支持其在体节对称性控制中的意义。Vilhais-Neto et al.（2010）提出，这种机制的失调可能与人类脊柱的对称性缺陷有关，例如在脊柱侧弯患者中观察到的缺陷。
▼ 测绘
通过研究神经母细胞瘤细胞系中 1p36.2-p36.1 处杂合性最小丢失区域内跨越易位/重复断点的 YAC，Amler 等人（2000）鉴定了 RERE 基因，他们将其命名为 DNB1/ ARP（神经母细胞瘤1/萎缩蛋白相关蛋白缺失）。
▼ 分子遗传学
Fregeau et al.（2016）报告了10名无关的神经发育障碍患者，伴有或不伴有大脑、眼睛或心脏异常（NEDBEH；616975），其RERE基因携带杂合突变（参见例如605226.0001-605226.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在所有可获得亲代 DNA 的情况下都从头发生。突变聚集在整个基因中，包括错义突变和截短突变；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。然而，Fregeau et al.（2016）指出，带有Rere突变的小鼠表现出相似的表型（参见动物模型）。该表型让人想起在 1p36 缺失综合征（607872）患者中观察到的表型；RERE 位于近端 1p36 关键区域。
Jordan 等人（2018）在 9 名不相关的 NEDBEH 患者中发现了 8 名 RERE 基因杂合突变（参见 605226.0005-605226.0006），以及约 317 kb 的杂合缺失，其中包括 RERE 外显子 1-10 1中的基因。通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的序列变异包括错义突变和2个小重复。除具有大缺失的患者外，对所有患者均进行了亲本研究，并且所有变异都是从头发生的。
▼ 基因型/表型相关性
Jordan 等人（2018）回顾了所有 19 例 NEDBEH 患者，发现 6 例（31%）携带假定的功能丧失变异（部分缺失、无义变异和移码变异），12 例（63%）存在点突变。萎缩蛋白-1 结构域。RERE致病性变异的很大一部分涉及atropin-1结构域的21个氨基酸富含组氨酸的区域（氨基酸1425-1445）。作者指出了基因型/表型相关性，与假定的功能丧失变异患者相比，萎缩蛋白-1 结构域中存在点突变的患者具有更严重的表现。
▼ 动物模型
Kim et al.（2013）指出，Rere 无效等位基因纯合的小鼠在 E9.5 和 E11.5 之间因心脏循环失败和随后的心力衰竭而死亡。这些胚胎还存在体细胞发生缺陷、端脑囊泡融合、视神经囊泡缺陷和前神经管闭合失败等缺陷，被命名为“openmind”（om）。对这些小鼠的研究表明，Rere 的缺失会干扰视黄酸信号传导和胚胎发育。Kim等人（2013）使用“om”等位基因和一个亚等位Rere等位基因产生了一系列Rere缺陷小鼠，称为“eyes3”，因为它会导致常染色体隐性小眼症。两种突变的复合杂合小鼠具有较高的围产期死亡率、出生后生长缺陷、大脑发育不全、海马神经元数量减少、听力损失、心血管畸形、成年后自发发生心脏纤维化和肾发育不全。这些发现表明，Rere 在多个器官的发育和功能中发挥着关键作用，包括眼睛、大脑、内耳、心脏和肾脏。Kim et al.（2013）提出，RERE 的单倍体不足可能有助于 1p36 缺失的人类患者中出现的许多表型的发展。在后续报告中，Fregeau等人（2016）观察到om/eye3复合杂合子小鼠也出现脑室扩大和视裂闭合不完全，提示缺损。
Kim和Scott（2014）专门检查了Kim等人（2013）最初研究的复合杂合Rere亚型小鼠的小脑发育。突变小鼠在出生前和出生后表现出小脑主裂发育延迟，这与颗粒细胞前体增殖活性降低以及浦肯野细胞成熟和迁移延迟有关。这些异常与SHH（600725）表达下降有关，SHH是浦肯野细胞分泌的，是正常增殖所必需的。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 伴有大脑、眼睛和心脏异常的神经发育障碍
雷雷，GLY1156ARG
一名 3 岁欧洲裔男孩（患者 1）患有神经发育障碍，伴有大脑、眼睛和心脏异常（NEDBEH；616975），Fregeau et al.（2016）在RERE基因中发现了一个从头杂合的c.3466G-A（c.3466G-A，NM_012102.3）转变，导致gly1156到arg（G1156R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在Exome Variant Server数据库中未发现，但在ExAC数据库中以较低频率被发现（66,082个欧洲等位基因中的2个）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0002 伴有大脑、眼睛和心脏异常的神经发育障碍
雷雷，PRO1262ARG
一名 2 岁西班牙裔男孩（患者 3）患有神经发育障碍，伴有大脑、眼睛和心脏异常（NEDBEH；616975），Fregeau et al.（2016）在RERE基因中发现了一个从头杂合的c.3785C-G颠换（c.3785C-G, NM_012102.3）转换，导致pro1262到arg（P1262R）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0003 伴有大脑和眼睛异常的神经发育障碍
雷雷，HIS1431GLN
一名 12 岁荷兰男孩（患者 5）患有神经发育障碍，伴有大脑和眼睛异常（NEBDEH；616975），之前由Bosch等人（2016）报道为22号患者，Fregeau等人（2016）在RERE基因中鉴定出一个从头杂合的c.4293C-A颠换（c.4293C-A, NM_012102.3） ，导致 his1431 替换为 gln（H1431Q）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0004 伴有大脑和心脏异常的神经发育障碍
RERE，22-BP DUP，NT2249
一名 7 岁荷兰男孩（患者 9）患有神经发育障碍并伴有大脑和心脏异常（NEBDEH；616975），Fregeau et al.（2016）在RERE基因中发现了一个从头杂合的22-bp重复（c.2249_2270dup，NM_012102.3），导致移码和提前终止（Thr758SerfsTer36）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0005 伴有大脑和心脏异常的神经发育障碍
雷雷，HIS1435ARG
一名 22 岁女性（S5），有日本和欧洲血统，患有神经发育障碍，伴有大脑和心脏异常（NEDBEH；616975），Jordan et al.（2018）鉴定了 RERE 基因中从头 c.4304A-G 转变（c.4304A-G, NM_012102.3）的杂合性，导致 his1435 到 arg（H1435R）的取代。ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在该变体。没有功能研究的报道。
.0006 伴有大脑和心脏异常的神经发育障碍
RERE，6-BP DUP，NT4313
Jordan等人（2018）在2名无关的患者中，一名8岁女孩（S7）和一名男孩（S8）在33天时死亡，发现了一个从头杂合的6-bp重复（c.4313_4318dupTCCACC， RERE基因中的NM_012102.3），导致2个氨基酸重复（Leu1438_His1439dup）。该重复发生在 RERE 的 atropin-1 结构域中，并影响高度保守的富含组氨酸的区域。ExAC 或 gnomAD 数据库中不存在该变体。没有功能研究的报道。女性患者的特征包括动脉干、后鼻孔闭锁、脉络膜视网膜和虹膜缺损以及进行性感音神经性听力损失。颞骨 CT 扫描显示双侧耳蜗发育不良。她还患有发育迟缓、智力障碍、生长迟缓和畸形特征。男性患者有畸形特征、后鼻孔闭锁、房间隔缺损、室间隔缺损和右心室轻度扩张。头部超声显示弥漫性白质变化，脑部 MRI 显示简化的脑回模式和异常大的脑室。这些患者的特征符合CHARGE综合征的诊断标准（214800），但两名患者均不存在CHD7基因致病性变异（608892）。Jordan et al.（2018）指出，Fregeau et al.（2016）在一名 NEDBEH 患者中报告了相同的 6-bp 重复；该患者也符合 CHARGE 综合征的诊断标准。
