促性腺激素减退症 3 伴或不伴嗅觉丧失；HH3

低促性腺激素性性腺功能减退症 3 伴或不伴嗅觉丧失（HH3）是由 G 蛋白偶联促动力素受体 2 基因（PROKR2）杂合突变引起；607123）在染色体20p12上，有时与另一个基因的突变有关，例如KAL1（300836）。

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性功能减退症（IHH）是一种以 18 岁以下性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH）的孤立缺陷引起；152760）释放、动作或两者兼而有之。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（总结Raivio 等人，2007）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的常染色体性低促性腺激素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论，请参阅 147950。

▼ 分子遗传学

在一项针对 192 名 Kallmann 综合征患者的研究中，Dode 等人（2006）在 PROKR2 基因（如 607123.0001-607123.0005）及其配体 prokineticin-2（PROK2；PROK2；607002），分别。其中一名患者为PROKR2突变（607123.0001）杂合子和KAL1错义突变（300836.0012），表明该疾病可能为双基因遗传。

在 324 名 IHH 患者的队列中，其中 170 名嗅觉缺失患者和 154 名嗅觉正常患者，Cole 等人（2008）分析了 PROKR2 和 PROK2 基因，并分别鉴定了 10 个和 5 个不同的点突变。PROKR2的所有10个突变都是杂合的（参见例如607123.0001和607123.0006-607123.0009）；其中1名先证者（见607123.0007）也携带PROK2杂合突变（607002.0005）。在 11 名 PROKR2 突变先证者中，7 名患有卡尔曼综合征，4 名患有正常渗透性 IHH。其中两名先证者经历了部分青春期，其中一名在停止性类固醇治疗后，性腺功能减退症出现逆转（见 607123.0009）。突变阳性先证者筛查了其他HH相关基因的突变，包括KAL1（300836）、FGFR1（136350）、KISS1R（604161）、NELF（608137）和GNRHR（138850），但未检测到其他突变。所有突变等位基因似乎都会减少细胞内钙的动员；有些还表现出 MAPK 信号传导减少和受体表达减少。Cole et al.（2008）得出结论，PROKR2 的功能缺失突变可引起 Kallmann 综合征和正常性 IHH。

可能与女性携带者功能性下丘脑性闭经有关

Caronia等（2011）研究了55名功能性下丘脑闭经女性，她们均已自发完成青春期，有继发性闭经病史6个月以上，促性腺激素水平低或正常，血清雌二醇水平低。所有患者均具有 1 种或多种诱发因素，包括过度运动、体重减轻 15% 以上和/或亚临床饮食失调，并且所有患者的神经影像学结果均正常。作者在 55 名受影响的女性中筛查了 7 个 HH 相关基因，并鉴定出来自 6 个家庭的 7 名患者携带杂合突变，其中 1 名 KAL1、2 名 FGFR1、2 名 PROKR2 和 1 名 GNRHR 基因。由于这些携带突变的女性在停止激素替代治疗后恢复了规律的月经，Caronia 等人（2011）得出结论，下丘脑闭经的遗传成分使患者易于但不足以导致 GnRH 缺乏。

▼ 基因型/表型相关性

Dode et al.（2006）指出，带有 PROKR2 或 PROK2 突变的卡尔曼综合征患者具有不同程度的嗅觉和生殖功能障碍，并且似乎没有任何先前在该疾病的特征性遗传形式中报道的偶尔的临床异常。 ，即双手联动、肾发育不全、牙齿发育不全以及唇裂或腭裂。